复方乙酰水杨酸片剂.PPT

第十二章 药物制剂的稳定性 Van’t Hoff规则 温度对于反应速度常数的影响，符合Arrhenius方程，定量地描述了T与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 温度对稳定性的影响:加热溶解、灭菌、冷冻干燥 紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠115℃灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，室内光线条件下，半衰期为4小时。 0.05%的硝普钠溶液在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色变化，pH下降。硝普钠光降解生成水合铁氰化物和氧化氮。 光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。 对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。 生产上：通惰性气体；加抗氧剂；真空包装。 抗氧剂（定义） 抗氧剂分类：水溶性、油溶性；油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。 有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、磷酸等。 焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中,如磺胺类注射液。 油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂。 抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用 例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。 （四）金属离子的影响 制剂中金属离子来自：原辅料、溶剂、容器以及操作中使用的工具等。（外界因素的影响这部分讲解）。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。 避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，不使用金属器具，加入螯合剂。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity): （六）包装材料的影响 氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。 这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右。 药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水分及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用。 包装容器：玻璃、塑料、橡胶、金属。 玻璃理化性能稳定， 缺点 1） 释放碱性物质； 2）脱落不溶性玻璃碎片。 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。 用无毒塑料 塑料容器缺点：透气性、透湿性、吸附性。 橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。 包装材料的选择十分重要,要进行装样试验。 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。 青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。 例如：硝酸甘油膜剂，增加了稳定性。 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。 氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感的药物 采用联合式压制包衣机制成包衣片。 第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小，稳定性增强，可以口服。 固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。 （二）药物晶型与稳定性的关系 结晶时受各种因素影响，可形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质（溶解度、熔点、密度）也不同，故稳定性也不同。 结晶的外部形态称为晶态或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型。 利福平有无定型、晶型A、B。无定型不稳定。 氨苄青霉素钠有A、B和C三种晶型，C型稳定性较好。 在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。 在设计制剂时，要对晶型作必要的研究。 研究晶型的方法有差示热分析和差示扫描量热法、X线粉末衍射