慢性淋巴细胞白血病的挽救治疗及造血干细胞移植治疗.doc

慢性淋巴细胞白血病的挽救治疗及造血干细胞移植治疗 挽救治疗 单药化疗 曾应用烷化剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者复发，再次应用烷化剂治疗缓解率22%-62%，但多数患者缓解持续时间短，仅极少数患者可达完全缓解（complete remission，CR）。而应用嘌呤类药物的再缓解率更高、缓解时间更长。应用嘌呤类药物治疗失败患者应用烷化剂治疗效果欠佳。在苯丁酸氮介和氟达拉宾的疗效比较研究中，苯丁酸氮介治疗无效组改用氟达拉宾治疗缓解率46%，而氟达拉宾无效组应用苯丁酸氮介治疗仅7%缓解。尽管嘌呤类药物比烷化剂为主的化疗诱导缓解率高、缓解持续时间长，但这些治疗均非治愈性，患者最终会复发或出现耐药。目前耐药的分子学机制仍不清楚，但有研究表明P53基因的突变或缺失在患者疾病进展时检出率增加，由确诊时的7%到发生氟达拉宾耐药后的50%。无论机制如何，一旦患者出现烷化剂和核苷类似物耐药，预后极差，中位生存期小于1年。 2、联合化疗 传统的烷化剂和核苷类似物联合化疗具有药物活性协同，无毒性叠加的特点。二者协同作用的机制为烷化剂诱导DNA损伤，核苷类似物抑制DNA修复。MD Anderson肿瘤中心对CLL患者应用氟达拉宾和环磷酰胺联合化疗（FC）疗效进行了评价。初治患者CR率为25%，但复治患者仅为15%，而氟达拉宾耐药患者仅为3%。联合化疗最主要的毒性为骨髓抑制，有研究表明环磷酰胺300mg/m2x3d，可以降低骨髓抑制发生危险，但对疗效影响不大。环磷酰胺与脱氧柯福霉素联合应用对复治患者也有一定疗效。FC方案加用蒽环类药物可以提高CLL复发患者缓解率，FCM方案在复治患者CR率达30-50%， 单克隆抗体的应用 CLL复治患者应用标准剂量rituximab效果欠佳，提高药物剂量或每周给药3次，缓解率可提高至40-45%，少数患者可达CR。目前rituximab与化疗药物联合应用为研究热点，rituximab可以下调抗凋亡因子的表达，使CLL细胞对化疗更敏感。初治患者rituximab与氟达拉宾联合治疗效果较好，但复发患者应用FCR方案疗效还有待研究。177名复治患者，无论患者既往曾应用单药或联合化疗，FCR方案缓解率73%，其中25%达CR。氟达拉宾耐药患者缓解率也可达58%，但CR率仅6%。 Alemtuzumab Alemtuzumab是一种人CD52单克隆抗体，对氟达拉宾耐药患者有一定疗效。93名氟达拉宾耐药CLL患者应用Alemtuzumab缓解率33%，其中2%达CR，达缓解中位时间9.5个月，缓解患者中位生存时间32个月，较一般患者的16个月明显延长。Alemtuzumab对于存在P53基因突变或缺失、对化疗无效的患者亦有一定疗效。Alemtuzumab对多发淋巴结肿大患者效果欠佳，但对清除外周血及骨髓中肿瘤组织有一定作用。对自体干细胞移植的干细胞采集有一定作用。联合应用Alemtuzumab和氟达拉宾有一定疗效，6名曾应用上述药物单药治疗患者中5名在联合治疗后获得缓解，其中1名达CR。 其他药物 目前正在进行临床研究有可能用于复发CLL患者的药物：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂——flavoperidol、 UCN-01，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂——缩酚酞，蛋白激酶C调节剂——bryostatin1，反义寡核苷酸——oblimersen和小分子棉子酚。大量的单克隆抗体，如CD20、HLA-DR、CD40、CD23单抗正在研究中。一些已被证明在其他疾病有效的药物如lenalidomide也被试用于CLL的治疗。 造血干细胞移植 CLL患者的中位发病年龄为65岁，其中40%的患者小于60岁，12%患者发病时小于50岁，因此对于高危组及低危组部分年轻患者也可考虑行造血干细胞移植。 1、自体造血干细胞移植 回顾性研究表明自体造血干细胞移植疗效优于传统化疗。医学研究会对115名CLL初治患者进行筛选，其中65名（56%）符合自体造血干细胞移植条件。移植后仅1名患者死于移植早期合并症，CR率74%，5年生存率77.5%，5年无病生存率51.5%。未发现能够预测患者生存期及无病生存期的治疗前因素。可检测的20名患者中16名在移植后6个月内达分子学完全缓解。8%的患者发生移植后急性髓性白血病/骨髓异常综合症。目前研究认为，自体移植早期治疗相关死亡率较低，但移植后机会感染发生率较其他疾病高。该现象是由于CLL患者本身免疫低下还是继发于氟达拉宾及其他治疗后的免疫抑制仍不清楚。移植后第二肿瘤的发生值得重视，有研究表明，19%患者在中位35个月（1到138个月）时发生第二肿瘤。约9%的患者在中位36个月（11至87个月）时继发MDS。 与其他疾病相似，早期治疗和移植时肿瘤负荷低的患者预后较