张方_非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展.ppt

COX-2 亲水的 “侧袋” N-端 C-端 活性 片断 CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键 CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合 花生四烯酸 在120位置的 精氨酸(Arginine) 磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996 特异性COX-2抑制剂与COX-2 COX-1 C-端 活 性 片 断 花生四烯酸 前列腺素 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道 化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基 特异性COX-2抑制剂与COX-1 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对COX-1无影响 (胃肠、血小板) 临床意义的益处? 疗效改善 胃肠毒性降低 根据COX-2 抑制度的分类第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用) NSAIDs最新分类 COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐 艾瑞昔布（恒扬） 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐 艾瑞昔布（恒扬） 目前我院的NSAIDs： 、艾瑞昔布（恒扬) 1.历时14年，完全国内自主原研产品 2.打破特异性 COX-2 抑制剂国外垄断地位 关节疼痛、骨关节炎的一线 治疗药物 理想的COX-2选择性抑制剂 安全性更高，依从性更好 * 骨关节炎平地行走疼痛程度% 膝关节疼痛程度下降率% 骨关节炎僵硬症状下降率% 恒扬 50.45±34.09 36.42±28.26 39.49±38.98 塞来昔布 （西乐葆） 45.19±34.50 31.28±32.87 39.29±36.93 产品临床疗效 恒扬疗效与塞来昔布相当 * 胃肠道不良反应发生率eg胃底/胃体出血点% 心血管及肾功能安全性eg心电图异常% 总体不良事件/不良反应发生率% 恒 扬 0.29 0 12.21/7.85 塞来昔布 （西乐葆） 1.71 0.85 17.09/10.26 安全性评估 恒扬安全性比塞来昔布高 适应症及禁忌症 应用原则 心血管风险 两项大规模临床随机试验：发现特异性COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。 特异性COX-2抑制剂不良反应 特异性COX-2抑制剂不良反应 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂罗非昔布（万络）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 2003年12月23日美国FDA发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX-2抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。 2005年，选择性COX-2抑制剂被禁用于缺血性心脏疾病、心 血管疾病以及外周动脉疾病患者 特异性COX-2抑制剂不良反应可能机制： 特异性COX-2抑制剂正是通过抑制COX-2，显著地抑制了前列腺素(PGI2）的生成，造成前列腺素和血栓素A2平衡失调，引发血栓形成、血压升高等心血管风险。 从这张图上可以看出，非甾体抗炎药是 糖皮质激素抑制得是磷脂酶A,所以 非甾体类抗炎药是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。 1.风湿性疾病： 是目前治疗类风湿性关节炎（ＲＡ）的主要药 2.各种炎性疾病：