初级药师考试辅导相关专业知识药剂学——制剂新技术固体分散.DOC

初级药师考试辅导　　　　　 相关专业知识 　　　　　　 第 PAGE 1页 药剂学——制剂新技术 　一、固体分散体的制备技术　　（一）固体分散体的概念、特点及类型　　1.基本概念　固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术，难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中形成固体分散体。　　2.固体分散体的特点　　利用载体的包蔽作用，固体分散体可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；可使液态药物固体化；当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可大大加快药物的溶出，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度；当采用难溶型载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用、改善药物生物利用度；当采用肠溶性载体制备固体分散物时，可以控制药物仅在肠中释放。但由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，不稳定，久贮后易发老化现象。 　　3.固体分散体的类型　　按药物在载体材料中的分散状态，固体分散体主要有三种类型：　　（1）简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中成为物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。　　（2）固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型，如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液，当PEG6000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42℃以下又可形成低共熔混合物。　　（3）共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物。因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点，有时又称玻璃态固熔体。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯（AD）与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。 　　（二）固体分散体的载体材料及制备方法　　1.固体分散体的载体材料　固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。　　（1）水溶性载体材料：　　①高分子聚合物，常用的有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）等；　　②表面活性剂类，常用的有泊洛沙姆188（即PluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等；　　③有机酸类，常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂；　　④糖类与醇类，常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳；　　⑤纤维素衍生物，常用的有羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 　　（2）难溶性载体材料：　　常用的有乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙烯酸树脂eudragit（包括E、RL和RS等几种），其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。　　（3）肠溶性载体材料：　　①纤维素类，常用的有纤维醋法酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格：HP-50和HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等；　　②聚丙烯酸树脂类，常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。　　2.固体分散体的制备方法　　药物固体分散体的常用制备方法有6种：　　即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。 　　（三）固体分散体的速释与缓释原理　　1.速释原理　　（1）药物的高度分散状态，一般溶出速率的快慢为：分子状态无定形微晶。　　（2）载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用。　　2.缓