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第四章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs;;镇静药 可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制,变为平静、安宁的药物。
催眠药 能抑制中枢神经系统的功能,使之进入睡眠状态的药物。
两者并无明确界限,而只有量的差别 一般小剂量时则可产生镇静作用,中等剂量时引起睡眠。
;一、苯二氮?类;地西泮;苯二氮?类结构和作用机制;地西泮的水解特点
1, 2位的酰胺键和4 , 5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应;
4 , 5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。
在胃酸作用下,4, 5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此,4, 5位间开环,不影响药物的生物利用度。
;地西泮的体内代谢过程——代谢途径发现新药
C-3位羟基化生成替马西泮;
N去甲基生成去甲地西泮,继而C-3位羟基化生成奥沙西泮;
替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,已广泛用于临床。
;地西泮的合成路线;地西泮的优化改造;苯二氮?类药物的构效关系;佐匹克隆 zopiclone
第一个非苯二氮?类GABAA受体激动剂
无成瘾性和耐受性
“第三代催眠药”;结构特点
环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物
5位被双取代;三、巴比妥类药物;理化性质
酸性:互变异构烯醇式呈现弱酸性,可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。
;理化性质
水解性:酰脲结构,其钠盐水溶液放置易水解。
为避免注射剂水解失效
不能预先配制,进行加热灭菌。
须制成粉针剂,临用时溶解。
;巴比妥类药物的作用机制;巴比妥类药物的构效关系;临床常用的巴比妥类药物;作用强弱和快慢----药物的理化性质
解离常数
只有分子态药物才能穿过血脑屏障,发挥药效。
pKa越大,在体内解离越少,显效时间越快。
;巴比妥类药物的构效关系;作用时间长短----药物的体内代谢速度
5位取代基的氧化反应
脱硫、脱甲基反应;先引入大基团,再引入小基团;;癫痫;癫痫的分类;抗癫痫药物分类;一、酰脲类;一、酰脲类——①巴比妥类;苯妥英钠
治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药,对小发作无效
机理:阻断Na+通道
治疗指数低,毒性大,致畸
代谢特点“饱和动力学”
肝酶的强诱导剂
乙苯妥英
作用弱,毒性很小
磷苯妥英
水溶性前药
;苯妥英钠;一、酰脲类—③噁唑烷酮类;一、酰脲类—④丁二酰亚胺类;二、苯二氮?类;三、二苯并氮杂?类;设计原理
癫痫发作原因之一是GABA系统失调,尤其是含量过低。
GABA被GABA转氨酶代谢失活,因此设计GABA类似物可以与GABA转氨酶结合,抑制其活性;也可直接模拟GABA,与受体结合而发挥作用。;四、GABA衍生物;五、脂肪羧酸类;;到现在为止,各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响。
例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退,长期服用扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响,并可出现烦躁,注意力不集中,定向力障碍等,但绝不能因此而拒绝进行抗癫痫的药物治疗。;;精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑
抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物,包括:
抗精神病药 治疗精神分裂症
抗抑郁药 治疗抑郁症,缓解抑郁状态
抗焦虑药 消除神经官能症的焦虑症状
抗躁狂药 改善情绪高涨、易激怒等症状;精神病(精神分裂症)的发病机制;;精神分裂症的发病机制;抗精神病药的作用机制;抗精神病药的一般特点;按化学结构分类;一、吩噻嗪类;氯丙嗪 Chlorpromazine ;引起分子的不对称性
顺式:Cl与N取代基在同侧
顺式构象与多巴胺构象类似,有利于与多巴胺受体的作用。
无氯取代则失去抗精神病作用;多方面的药理作用,安定作用较强
治疗精神分裂症和躁狂症
亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
多巴胺神经系统与运动功能有关,因此抗精神病药可能损害运动功能,产生锥体外系副作用。
以类帕金森症最为常见,表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能,动作怪异等。
;易氧化成醌类;光化毒反应;药物名称;吩噻嗪类药物; 长效吩噻嗪类药物(前药);吩噻嗪类药物的构效关系 ;侧链末端的碱性基团常为叔胺,可为直链的二甲胺基,也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。 ;吩噻嗪类药物的空间构象 ;氯丙嗪的合成路线;二、噻吨类(硫杂蒽类);具有与氯丙嗪相同的侧链,但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强,并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E=7:1)。
临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。;
;镇静作用强于氯丙嗪,主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神病;
有锥体外系副作用及致畸作用
作用时间短,
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