抗体药物的研俗究和应用.pptVIP

抗体药物的研究和应用 沈倍奋 军事医学科学院基础医学研究所 * L L H H (轻链) (重链) 抗原 抗原 治疗用抗体发展的三个阶段 单克隆抗体 基因工程抗体 多克隆抗血清 已在欧美得到批准上市的治疗用抗体 NH2 COOH CD20 B N T M RBC P PreB ProB μ+ μ+δ+ actB B blast PC Rituxan(美罗华） 美罗华治疗非何杰金氏B淋巴瘤的临床试验 EGFR HER4 HER3 HER2 HER2 HER2 HRG NRG-2 NRG-3 BTC EPR HB-EGF EGF TGF AR 人表皮生长因子家族成员及其配体 Herceptin + 化疗治疗乳腺癌的疗效 单独化疗 Herceptin + 化疗 有效率 32% 50% 中位有效期 6.1月 9.1月 1年死亡率 33% 22% 中位生存时间 20.3月 25.1月 抗血小板凝集的原理图 ReoPro的疗效 ReoPro治疗组 对照组 术后1月综合 6% 14.6% 风险率 术后6月综合 7.4% 15.9% 风险率 可用抗体治疗的疾病 移植排斥 肿瘤 自身免疫病 心血管疾病 感染性疾病 过敏性疾病 银屑病： IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3 RA： Complement（C5），TNF-α，CD4 Crohn，s 病： TNF-α 溃疡性结肠炎： α4β7 SLE： C5，CD40L 多发性硬化症： VLA－4，CD40L 治疗性抗体的靶分子 自身免疫性血液系统疾病： CD64（FcγR） 哮喘： IL－5，IL－4，IgE，CD23 GVHD： CD147，CD2， 同种移植物排斥： CD3，CD25，β2 integrin CD4，CD147，CD40L，CD18 中风： β2 integrin 青光眼手术： TGF-β2 肿瘤 卵巢癌： CA125 结肠癌： 17－1A 肺癌： GD3表位 头颈部癌： EGFR 乳腺癌： HER2/neu 肉瘤： αVβ3 integrin CLL： CD52 AML： CD33 NHL： CD20，CD22，HLA，HLA DR 阻断和中和作用 诱导细胞凋亡 诱导抗独特型网络 补体介导的细胞毒 依赖抗体的细胞毒 影响信号传导 免疫调节 利用抗体的靶向性 抗体药物作用原理 理想的抗体药物的性质 高特异性和高亲和力（Kd=108~1010L/M） 对人没有免疫原性，不诱导HAMA反应 游离抗体不激活补体 一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能 细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行 大规模培养 抗体符合生物制品标准 SDA批准进入临床的体内诊断用抗体 131I-抗人肝癌单克隆抗体(HAb18、Hepama-1） 99mTc-抗人小细胞肺癌单克隆抗体（2F7） SDA批准进入临床的治疗用单抗 抗T细胞免疫毒素 抗C-ALL免疫毒素 131I-抗肝癌单克隆抗体 抗人CD25单克隆抗体 抗乙脑单克隆抗体 抗流行性出血热抗体 抗人CD3单克隆抗体 抗人IL-8单克隆抗体 我国体内诊断和治疗用抗体的研制 问 题 异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果 靶部位摄取的量太低 效应功能弱 在体内被清除速度快 对 策 抗体人源化 改变抗体大小 连接毒素、放射性同位素、药物 抗体人源化 抗体治疗存在的问题及对策 抗体药物改造的方向 抗体人源化和人源抗体制备 改变抗体分子大小 增强抗体亲和力 增强抗体效应功能 鼠抗体人源化或人源抗体的制备途径 鼠单抗恒定区的人源化：人－鼠嵌合抗体 鼠单抗可变区的人源化