药剂学-第四章5a.pptVIP

第八节 自乳化给药系统 一、概述 SEDDS:药物与油相、表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊），在胃肠蠕动下自发形成100-500nm的乳剂。 粒径100nm的为SMEDDS； 目的:提高难溶性药物/脂溶性药物的生物利用度，掩盖不良臭味。 SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成 这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年 20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增多 Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点 自乳化释药系统的特点 (1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度；抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解 (4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。 (5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便 二、自乳化的形成机制 界面膜-液晶理论 表面活性剂→乳化膜，液晶相形成→水分渗入→界面破解，乳滴形成； 界面张力理论 表面活性剂＋助乳化剂→混合吸附→负界面张力→自发分散形成乳剂； 增溶理论 大量胶束→对油水增溶； 热力学理论 熵效应表面积↑的能量→自乳化； SEDDS提高生物利用的机制 提高了药物的溶解度并改善了药物溶出； 形成的细小乳滴S较大，有助于吸收； SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，增加了对肠道上皮细胞的穿透性； 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍 二、自乳化给药系统的组成 药物 脂溶性或水难溶性的药物: 在油或油/表活系统中稳定； 油相 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 质量分数 一般为35~70% 表面活性剂 适当的HLB值 :11~15之间，自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小,大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变 辅助表面活性剂（助乳化剂） 可口服的有机溶剂 醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用 增加溶解性能 减少主表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物 调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于100nm。 需要考虑 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透软胶囊囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力 例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。 用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%~233%，平均剂量减少16%，排斥反