抗生素研发与质量控环制的热点问题.ppt

抗生素研发与质量控制的热点问题 胡昌勤 中国药品生物制品检定所 hucq@ 社会发展的不同时期，各种政治、经济矛盾的焦点、热点不同，进而影响药品监管政策、法规的制定及药品的监管理念。 不同历史阶段的热点问题不同 国内抗生素研发的现状 现代分析技术对抗生素分析的影响 抗生素质控标准的发展趋势 目前国内抗生素研发的焦点 国内抗生素的研发现状 已仿制为主，几乎所有具有较好疗效的抗生素，国内均已仿制成功。 仅有少数创新品种，如β-内酰胺抗生素，仅呋苄青霉素和头孢硫米是国内上市国外没有上市的。 对少数创新品种的理化及生物学特性也未作深入的研究 近年来国内许多中小企业热衷于制剂的仿制，如进口分装，改剂型。 对原料药热衷于改进工艺，降低成本。 热衷于“独家”品种的研发。 热衷于抗生素复方制剂的研发。 问题： 仿制品与原发产品一致吗？ 结构一致 质量是否一致？ 制剂是否一致？ 疗效是否一致？ 早期国内注射用头孢菌素的四大质量问题： 头孢唑林钠的澄清度 头孢哌酮钠的稳定性 头孢呋辛钠的颜色 头孢曲松钠的疗效 近年来较为突出的新质量问题： 注射用头孢曲松钠的澄清度 注射用头孢拉定的血尿 热不稳定抗生素输液的安全性 新药研发的薄弱环节－1 忽视抗生素稳定性的研究 晶型与稳定性的关系 水分与稳定性的关系 杂质与稳定性的关系 新药研发的薄弱环节－2 对抗生素杂质的控制 工艺杂质 降解杂质 新药研发的薄弱环节－3 忽视IPA与辅料、包材的相互作用 新药研发的薄弱环节－4 忽视制剂的质量 药品与包装测量的相容性 2005年的监督抽验中，发现多个企业的注射液用头孢曲松钠澄清度不合格，其原因是头孢曲松钠与丁基胶塞的相容性不好，胶塞中的残留物释放与药品相互作用形成不溶性复合物。 头孢曲松钠浊度与过敏反应当关系 对策 加强新药审批中的技术要求，促使企业在新药的研发阶段完成新药的基础研究； 利用单独定价等手段，鼓励企业开展研究，提高已上市品种的质量。 现代分析技术对抗生素分析的影响 抗生素药品的特点 纯度一般较化学药品低 发酵类产品通常为多组分且活性组分易发生变异 稳定性一般较化学药品差 结构较一般化学药品复杂 经典的抗生素质控分析方法 生物学分析方法在质量控制中占有重要地位 效价法测定含量 热原、降压物质、异常毒性控制纯度 仪器分析方法比重低，检测指标受主观因素影响大 澄清度、澄明度、溶液的颜色 与药品质量控制密切相关的分析仪器 各类色谱仪器的自动化程度越来越高 各类色谱仪器越来越专业化 凝胶色谱，离子色谱，逆流分溶色谱 色谱与光谱联用技术越来越成熟 HPLC－UV， HPLC－MS，HPLC－NMR GC－MS，GC－IR 各类数据库越来越丰富 联机智能化解析系统越来越普及 国外药典抗生素各论收载的新实验技术 NMR鉴别 （日抗基） 拉曼光谱（USP） 热分析（USP） HPLC电化学检测器（USP） 苯乙烯－二乙烯基苯共聚物色谱柱 （EP、BP） USP26版开始，每版都有新类型的色谱柱增加，29版已增加至L62 与药品质量控制密切相关的分析技术 样品前处理技术 样品的富集、净化（固相萃取技术） 混和机理分析技术 柱切换技术、混和机理分离填料 色谱数据的标准化研究 色谱柱的分类、保留值的校准 色谱数据的解析 对抗生素分析的影响 多组分抗生素结构越来越清楚 含量与效价的关系越来越明朗 杂质的来源、结构越来越清晰 质量和毒付反应的关系越来越明确 抗生素多组分抗生素 十六元环大环内酯类抗生素 吉他霉素 乙酰吉他霉素 麦迪霉素 麦白霉素 乙酰螺旋霉素 氨基糖苷类抗生素 庆大霉素 西索霉素 糖肽类抗生素 吉它霉素（Kitasamycin） 吉它霉素（Kitasamycin）组分分析 乙酰吉它霉素及其水解产物 对抗生素分析的影响 多组分抗生素结构越来越清楚 含量与效价的关系越来越明朗 杂质的来源、结构越来越清晰 质量和毒付反应当关系越来越明确 目前仍主要用效价表征活性的抗生素 大环内酯类抗生素 氨基糖苷类抗生素 糖肽类抗生素 多烯类抗生素 多肽类抗生素 效价单位 早期抗生素研发中，受分析条件的限制，无法确切测定抗生素的结构和组成，或无法得到其纯品，因此不能用重量单位来计量其活性，只能人为指定效价单位采用生物法来计量其活性。如青霉素单位也称牛津单位（Oxford unit），最初定义是“50ml肉汤培养基中，能抑制标准金葡菌生长的最少青霉素量为1个青霉素单位(u)”。在获得青霉素G纯品后，证明青霉素G钠（C16H17N2NaO4S）0.598