时辰药理学与临床合理用药2012年.pptVIP

谢 谢！ * * 时辰药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and clinical rational administration 主讲人： 李 静 ◎什么是时辰药理学 ◎时辰药理学研究内容? ◎怎么指导临床合理用药? Question 一、ChP 概 念 ◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学…………? ? 药物 机体 生物节律/生物周期 研究药物和机体内源性 生物节律关系的科学 ? 生物节律或生物周期：机体的某些机能活动，生长繁殖，细微的形态结构的规律性变化，其疾病的发生、发展及转归。 时辰药理学的主要研究内容 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响 药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空 节律性 机体节律性对药物吸收的影响 影响口服药物吸收因素 细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度 胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰 饭后增加 结论:不同时间给药,吸收不同 ☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚好 保持疗效：？ 早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax 机体节律性影响药物吸收 晚上酌情加量 ☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 ㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差 18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好 机体昼夜节律对药物分布的影响 峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00 血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 血浆游离药物浓度 血浆蛋白含量 及生物活性 血浆蛋白结合率 上午高 夜间低 下午高 夜间低 白天低 夜间高 健康成人 老年人 结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果 三、机体节律对药物代谢的影响 肝药酶活性 肝血流量 药物在肝代谢 昼夜节律 人肝血流量8:00时最高,14:00最低 主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高 大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短 人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高 aspirin 在治疗风湿类风湿性关节炎时要大剂量， 防止凝血发生时用小剂量 四、机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律 肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值 肾排泄率 昼夜节律 肾功能 (生物活动期:好) ⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快 反映 ⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低：碱性药物尿排泄率高 白天尿pH值高：碱性药物尿排泄率低 激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物 六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物 化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 ※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEI 时辰药理学的临床应用 一、糖皮质激素( GCs) 类药　 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻 二、心血管系统类药物 ◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低 1.降血压药 如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。 降血压药 大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片