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认识乙肝的本质，深入了解干扰素 单纯的病毒复制并不损伤肝脏 慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤 免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在 干扰素的发现源于对病毒的“干扰” 1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质——干扰素 α干扰素的生物学作用 直接抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用 干扰素抗病毒治疗的原理 干扰素的免疫调节作用 干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别[1] 干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化，增强其功能[2] 干扰素的免疫调控抗病毒作用 干扰素的分类 I型干扰素 IFN-α IFN-? IFN-? II型干扰素 IFN-? 干扰素的发展演变的第一次飞跃——纯化技术 1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素?）的纯化 1978 年 Pestka干扰素? cDNA克隆成功并发表于Science杂志 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素?及干扰素? 注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司 普通干扰素的局限性 血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时） 易被免疫系统识别 临床疗效不理想 聚乙二醇化：提高药物的临床有效性 增加药物的溶解度 增加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的波动，降低不良反应 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率 聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能 干扰素抗病毒临床应用的发展 1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗 1991年 FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎） 1992年 干扰素α成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物 2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于丙肝的治疗 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于乙肝的治疗 干扰素都有哪些选择？ 普通干扰素治疗慢性乙肝的特点 优势 两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 不足 较低的持续应答率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率 两种聚乙二醇分子的差异 聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡 两种聚乙二醇干扰素的差异 两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异 体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小 体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效 干扰素的未来 干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用 新型干扰素的开发和应用，如干扰素? 正确面对干扰素的不良反应 正确处理干扰素的副作用？ 流感样症状：发热、乏力、头痛、肌肉关节疼痛 胃肠道症状：厌食、恶心呕吐、轻微腹痛或腹泻 白细胞和/或血小板减少 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低 其他症状：头晕、脱发、注意力下降、失眠和情绪低落等 干扰素治疗常见的不良反应（1） 流感样症状：头痛、发热、乏力 治疗后2天开始出现 白细胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）减少 治疗后1-2周开始下降 4-6周之后逐渐稳定 停药后4周左右恢复 干扰素治疗常见的不良反应（2） 精神异常－治疗后24周内出现 睡眠改变、精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁、无助、无望、易怒、易哭、自杀倾向 想退出，停止治疗 内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率1－5％） 血糖异常 自身免疫性疾病（甲状腺炎） 干扰素治疗常见的不良反应（3） 食欲不振、体重下降 腹泻 脱发（轻度，停药后可逆） 注射部位反应：治疗后2天开始出现 皮疹：潜伏期4－20天 呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎） 血管炎 视觉障碍（视网膜病变） 中性粒细胞减少 不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如粒系集落刺激因子（G-CSF） 调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药，比如派罗欣的药物调整原则可以为： 血小板减少 可以使用粒巨系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平 必要时调整干扰素的剂量 严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液 注射部位反应 在注