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信号转导与抗肿瘤药物研发朱孝峰中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤药物历史抗叶酸治疗(Antifolate)法伯： 叶酸氮芥 (Nitrogen mustards) 顺铂（Cisplatin, DDP)肿瘤生物学与抗癌药物发展上世纪50-60年代　 肿瘤由快速分裂的细胞构成； （烷化剂 Alkylating agents）上世纪60-70年代 肿瘤中分裂细胞所占百分比高 （抗代谢、抗生素、抗微管药物） 上世纪90年代以来新靶点药 癌基因、信号转导、血管生成、免疫检查点（Herceptin, Glivec, Iressa, Avastin, Erbitux, Sutent, Sorafenib, Ibrutinib)抗癌药物分类细胞毒类药物（Cytotoxic anticancer drug)分子靶向药物 (Molecularly targeted therapeutics)免疫治疗药物（immunotherapeutics)癌基因理论提出与信号转导为什么导致肿瘤----病因化学因素：1775年英国著名的外科医生 首先发现扫烟囱 的童工中多发阴囊癌。联苯胺物理因素：射线 X射线 镭（镭女郎）生物因素：病毒Src酪氨酸激酶与肿瘤Rous肉瘤病毒 v-SrcPeyton Rousc-Src1966年诺贝尔奖`1989年诺贝尔奖J. Michael BishopHarold E. Varmus416527YYUUSH3SH2KinaseRc-SrcM416YSH3SH2Kinasev-SrcMSrc的结构示意图 癌基因与抑癌基因的发现温伯格： RAS， Neu， Rb 二次打击学说Knudson的“两次打击”学说儿童视网膜母细胞瘤发病率10年后Friend S,Robert Weinberg, Dryja TPRb基因的鉴定EGF20世纪50年代发现EGF1986年获诺贝尔奖Stanly Cohen受体酪氨酸激酶的基本结构多数细胞生长因子受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列。所以，这类受体通称为酪氨酸激酶受体。这些受体具有极为相似的结构：细胞外的一段糖基化肽链，是与配体结合的部位；中间是单一的及疏水性的跨膜区；最后是具有酪氨酸激酶活性的膜内区，C末端的调节区。第一类以上皮生长因子受体（EGFR）为代表，包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此类受体的高表达常见上皮细胞肿瘤；第二类为胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体（IGF-R）、胰岛素相关受体（IRR）等，在血液细胞肿瘤中常见此类受体的高表达；第三类为血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）家族，包括PDGFRα、PDGFRβ、克隆刺激因子（CSF-1R）、c-KIT等，此类受体在脑肿瘤、血液细胞肿瘤等常见高表达；第四类为纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，包括有FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等。此类细胞在血管生成方面起着重要的作用；第五类为血管内皮细胞生成因子受体（VEGFR），是血管生成的重要的正性调节因子；肝细胞生长因子受体（HGFR/Met）类、FibronectinIII型受体类、神经细胞生长因子受体（NGFR）家族等。EphA、BkinaseCysteinerichFNIII-likeIg-likeEphA1EphA2EphA3...RETEGFRHER2HER3HER4INSRIGF1RPDGFRPDGFRCSF1RKITFLK2FLT1FLK1FLT4FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4TRKATRKBTRKCTIETEKFactor VIII-like受体酪氨酸激酶SH3 SH2 kinaseSRC,YES,FYN,LYN,LCK,BLK,HCK,FGR,YRKFRK,BRK,SRM,SADPHBTK,ITK,TEC,MKK2,TXKCSK,CTKF-Actin DBD BDABL,ARGZAP70,SYKFES/FPS,FERFATFAK,PYK2Kinase-likeJAK1,JAK2JAK3,TYK2CDC2 BDProline-RichACK,ACK2非受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶受体基因扩增酪氨酸激酶受体肿瘤类型EGFR卵巢癌（35-70%）、头颈癌（80-100%)、结直肠（35-50%)、膀胱癌前列腺癌（40-80%)、胃癌（33-81%)、NSCLC（40-80%)、宫颈癌等HER2乳腺癌（25-30%)、卵巢癌、前列腺癌等HER3乳腺癌、结直肠癌、胃癌PDGFRalpha?脑胶质母细胞瘤、胶质瘤PDGFRbeta肉瘤MET黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等EphR乳腺癌（EphA2/B2/B4)、胃癌（EphB2)