药理学课件之40 大环内酯类药物课件.pptVIP

大环内酯类 具有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。 治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌的感染，对?-内酰胺类抗生素患者的替代品。 分类（1） 第一代 口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性（红霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素） 。 第二代 （阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效应。 第三代 发现第一个不引起耐药的酮基大环内酯抗生素。 大环内酯类抗生素分类（2） 14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元大环内酯类：阿奇霉素 16元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素 抗菌谱 抗菌谱窄，比青霉素略广， ①大多数革兰阳性菌； ②厌氧球菌； ③部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌）； ④军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等； ⑤产生?-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。 抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成 与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，阻断转肽作用和mRNA移位，而抑制细菌蛋白质合成。 细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成； 哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成。 二、耐药机制 1.产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使其水解、磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。 2.靶位结构改变 耐药基因→甲基化酶→核糖体药物结合部位甲基化 3.摄入减少或外排增多 膜成分改变或出现新的成分，药物摄入减少或外排增多。 耐药性 细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展, 细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药,简称MLS耐药 三、药代动力学 1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新药血药浓度和细胞内浓度增高。 2.分布：脑脊液以外的体液和组织。红霉素进入前列腺，聚集在巨噬细胞和肝脏；罗红霉素血药浓度和细胞内浓度较高。 三、药代动力学 3.代谢：红霉素在肝脏代谢，与P450系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不在肝脏代谢。 4.排泄：红霉素和阿奇霉素经肝肠循环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。 抗菌作用 革兰阳性菌：抗菌作用强，金葡菌、表葡菌、链球菌 革兰阴性菌：如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌 某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆菌 临床应用 1.军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌﹑麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及社区获得性肺炎。 2.链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌﹑溶血性链球菌﹑肺炎链球菌等引起的咽炎﹑猩红热﹑丹毒﹑急性扁桃体炎﹑蜂窝组织炎。 3.衣原体﹑支原体感染：包括沙眼衣原体所致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体﹑衣原体所致的肺炎﹑急性支气管炎﹑慢性支气管急性发作等呼吸系统感染，衣原体和支原体所致的尿道炎﹑宫颈炎﹑盆腔炎等泌尿生殖系统感染。 红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素禁忌症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。 4.棒状杆菌感染：红霉素能根除白喉杆菌感染，改善急慢性白喉带菌者状况，但不改变白喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒状杆菌败血症等。 5.其它：本类药物可用于对青霉素过敏的葡萄球菌﹑链球菌或肺炎球菌感染患者。可作为治疗隐孢子虫病及弓形体病的选用药物。也可用于治疗皮肤软组织感染。 不良反应 1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。 2.肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸﹑转氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达40%。本类其他药物发生率较低。 3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受损。剂量高于每日4g，易发生；用药两周时出现；老年肾功能不良者发生多。 4.心脏毒性：为一特殊不良反应，表现为心电图复极异常，可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时易发生。 5.过敏反应等： 红霉素 1952年从链霉菌培养液中提取 中性溶液中稳定，酸性溶液中易分解 ,碱性条件下抗菌作用增强。 临床常用其肠衣片或酯化物。 常用剂型 乳糖酸红霉素：静脉滴注，5%葡萄糖溶液稀释，可发生静脉炎 依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释放出红霉素 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎盘，进入乳汁。 红霉素眼膏制剂和外用制剂。 克拉霉素 克拉霉素是半合成的14元大环内酯抗生素， 抗菌活性强于红霉素， 对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响； 分布广泛，组织中浓度高于血中浓度； 不良反应发生率和对细胞色素P450影响低 首过消除明显