药物化学 第二章 抗肿瘤药物.pptVIP

Antineoplastic agents 抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类； 烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代谢药物分类; 烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法。 重点药物氮甲、环磷酰胺、卡莫斯汀、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。 分类：烷化剂类 金属铂络合物 作用于DNA的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等 作用原理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类等。 ⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。 分类：烷化剂类 金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂等 药物作用机理：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 作用特点：抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。 结构特点：与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。 常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。 蛋白激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱（colchicine） P-39 一、微管组装抑制剂 百合科植物秋水仙 典型抗有丝分裂药物 毒性较大 长春碱类 P-39 2、在微管蛋白上有两个结合位点的药物 一、微管组装抑制剂 长春瑞滨（Vinorelbine, NRB） P-40 长春碱类抗肿瘤药物通过与为受损的微管蛋白在“生长末端”(the growing ends)有较高亲和力，而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管。又可诱导微管的解聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。 —作用在聚合状态微管的药物 二、微管稳定剂及微管组装促进剂 紫杉烷类药物 紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol),最先从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。 紫杉烷类药物 P-41 作用机制：通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖。 临床作用：紫杉醇主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。 多西紫杉醇较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。 ③作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 活泼离子与DNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构。 P-21 ④结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（Ⅱ）络合，合成了一系列铂的配合物。 P-22 该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成水合物和有毒低聚物。 *中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。 *烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。  *双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。 *取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系：  NO3－＞H2O＞Cl－ Br－＞I－＞N3－＞SCN－＞NH3＞CN－  高毒性 活性 非活性 低毒性  *平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。 ⑤铂类化合物基本构效关系 P-22 三、作用于DNA的天然产物 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解。 博来霉素（bleomycin，BLM） P-23 TopoⅠ催化DNA单链的断裂－再连接反应。先切开双链DNA的一条链，再将切口接合 Tope Ⅱ则同时切断DNA双链，使一段D