《生物学》药物的化学结构和药效的关系.ppt

（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子） 计算公式 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定。 弱酸性药物在胃中的吸收 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 –如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 ) 碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收 弱碱性药物在肠道中的吸收 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 –如奎宁、麻黄碱 离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部 解离常数影响生物活性 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用 巴比妥酸无活性 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。 苯巴比妥的生物活性 5位双取代后不能转变成芳环结构 ---pKa通常在7.0-8.5间， 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。 四、官能团对药效的影响 药物的药理作用主要依赖于其化学结构 的整体性，但某些特定官能团的变化可使 整个分子结构发生变化，从而改变理化性 质，进一步影响药物与受体的结合以及药 物在体内的转运、代谢，最终使药物的生 物活性改变。 （一）烃基 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。 如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效， 睾酮 雌二醇 若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有效。 甲睾酮 炔雌醇 （二）卤素 卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。 如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。 （三）羟基和巯基 引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。 巯基形成氢键能力比羟基低，引入巯 基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。 （四）醚和硫醚 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。 硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。 奥美拉唑 （五）磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离 度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减 弱，毒性降低。 羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 如将阿司匹林制成贝诺酯。 （六）酰胺 　酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。 　　　 　　　如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。 　　　用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。 普鲁卡因 普鲁卡因胺 （七）胺类 胺类药物的氮原子上含有未共用电子对， 一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸 性基团成盐；另一方面含有未共用电子对 的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种 受体结合，表现出多样的生物活性。 去甲肾上腺素 麻黄碱 第三节 药物的电子云密度分布与立体结构和药效的关系 一、电子密度分布对药效的影响 不同元素的原子核对其核外电子的引力不 同而显示出电负性的差异。当电负性不同的 原子组成的化合物分子就存在着电子密度分 布不均匀的状态。 第二章