颅内淋巴瘤大剂探量mtx化疗.pptVIP

MTXPG水平减低 不同的淋巴瘤细胞株之间合成MTXPG的量和合成速度有很大差异，且发现合成MTXPG的能力与各细胞株对MTX的敏感性呈正相关 FPGS、GGH的动态失衡可能是导致其不能合足量MTXPG的真正原因。 DHFR活性增加 DHFR基因高拷贝导致DHFR mRNA高表达 DHFR基因突变所致的DHFR蛋白构型改变，使得DHFR与MTX的亲和能力减弱 HD-MTX治疗的个体化 HDMTX剂量的选择 要达到胞内最大的MTXPG聚集，T系ALL的剂量要高于B系 Burkitt`s恶性淋巴瘤细胞对MTX耐药;大细胞间变性恶性淋巴瘤对MTX高敏,临床MTX使用的剂量可相对减少,且维持用药时间也可略缩短。 对标危患儿的剂量是3g/m2，非标危患儿的剂量应适当增加。 * * * * 大剂量甲氨蝶呤在治疗淋巴系统恶性肿瘤中的应用 概述 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 属抗代谢药，化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，干扰核酸的生物合成， 特异性作用于S期，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，为细胞周期特异性药物。 作用机制 MTX MTX RFC [MTX]20umol/L MTXPG GGH 还原性叶酸载体（reduced folate carrier,RFC） 甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthetase,FPGS） MTX多聚谷氨酸（methotrexate polyglutamine，MTXPG） γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH） FPGS Glu (2~7) 胞外 胞内 MTX及其MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成 药代动力学 用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰，肌注后达峰时间为0.5小时～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。 药物相互作用 1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性。 2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； 3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎； 4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； 5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收； 6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，同此应酌情减少用量； 7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； 8、与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。 在血液科的临床应用 各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓瘤； 鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯。 选择 HD-MTX 的理由 胞内浓度/转运方式 MTXPG聚集量和长链MTXPG数量 脑脊液MTX浓度 长期EFS 主动转运 被动扩散 当MTX血浓度超20μmol/L时，药物可直接由血渗透至细胞内，且通过抑制游离MTX由胞内向胞外流动，保持胞内足够的浓度，克服由于RFC功能下降引起的耐药；另外，这一浓度可抑制DHFR的代偿增高。 转运方式： 胞内浓度/转运方式 常规剂量的MTX 通过细胞膜上的还原叶酸盐载体(RFC) 进入细胞内,当胞外药物浓度达到0. 05～0. 10 μmol/L ,受体转运率已达最大。 Evans等报道在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度高于16μmol