第六章麻醉 药 稿件.pptVIP

药 物 化 学 Medicinal Chemistry 麻 醉 药 Anesthetic agents 本章教学要求 掌握麻醉药的概念 了解局部麻醉药的发展 认识从简化天然产物结构来寻找新药 熟悉局部麻醉药的类型和典型代表药 理解局部麻醉药的构效关系 第一章 麻醉药（Anesthetic Agents） 全身麻醉药： 作用与中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛 局部麻醉药： 作用于神经末梢或神经干，可逆性阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部痛觉暂时消失，以便顺利进行外科手术。 第一章 麻醉药（Anesthetic Agents）第一节 局部麻醉药 局部麻醉药简称局麻药 理想的局麻药应具备的特性： 局麻作用强，吸收快，作用时间长； 无明显毒性，安全范围大（有效剂量与中毒剂量的差值范围） 穿透神经组织的能力强 性质稳定，可制成水溶液等。 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 1860年德国化学家尼曼(Alert Niemann）由南美洲古柯(Erythrdoxylum coca Lam)树叶中首次提取得到可卡因（古柯碱Cocaine 1884年Koller发现其局麻作用并首先用于临床。 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 可卡因毒性大，有成瘾性，水溶液不稳定，高压灭菌时容易分解。且资源有限。 促使人们对可卡因的结构进行改造，寻找更好的局麻药。 目标：从可卡因的结构分析和简化找出具局麻作用的基本结构。 1、首先保留可卡因的基本母核，将母核上连有的2个酯基进行水解， 水解产物为：爱康宁、苯甲酸和甲醇 三者都不具局麻作用。 用其他羧酸来代替苯甲酸与爱康宁母核成酯，如苯乙酸与与爱康宁成酯，麻醉作用降低，而其他的羧酸与爱康宁母核成酯，无麻醉作用。 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 单单将甲氧羰基去除，形成托哌卡因，仍然具较强的局麻作用。 说明：苯甲酸酯在可卡因的局麻药作用中占有重要地位。 2、对可卡因母核爱康宁结构进行简化。 若将N上的甲基去除，仍然有效，但毒性增大，但是若把N原子季胺化后无效 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 研究苯甲酸酯类化合物。 1904年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因（Procaine）, 第一节 局部麻醉药一、局麻药的发展 普鲁卡因具对氨基苯甲酸酯结构。 由此人们也认识到了氨代烷基侧链的重要性 可卡因分子中复杂的爱康宁环只不过相当于氨代烷基侧链的作用。 从可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们可以从简化天然产物的结构来寻找新药。 这也是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 1、芳酸酯类（Aromatic acid esters） 普鲁卡因结构中含酯基，易被体内酯酶水解，导致麻醉作用不够强（与可卡因相比） 贮存过程中也会发生水解，不够稳定。 想办法减缓酯基水解 1）增加空间位阻来减慢酯基水解速度——苯环上引入其他基团，合成了 改变芳伯氨基——增加的稳定性 2）对位-NH2以烷氨基取代，局麻作用增强，但毒性增大。 如丁卡因（Tetracaine,1-12）局麻作用比普鲁卡因强10倍穿透力强，至今临床上仍广泛应用。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 3）侧链碳链改变 麻醉作用时间延长，稳定性增强。如徒托卡因（Tutocaine,）, 也是增加空间位阻，减慢酯基水解速度，并可使局麻作用时间延长 4）羧酸酯中，以电子等排体—S— 代替—O—，脂溶性增大，显效快. 如硫卡因（Thiocaine,1-16）局麻作用强于普鲁卡因，但毒性也 增大，目前因为毒性大已停用。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 2、酰胺类 最早发现的酰胺类局麻药是广泛应用的利多卡因（Lidocaine），局麻作用比普鲁卡因更强, 作用时间比普鲁卡因延长1倍。同时具有较好的抗室性心律失常作用，目前也被用作抗心律失常药。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 酰胺类型的局麻药还有： 三甲卡（Tremecaine） 丙胺卡因（Prilocaine） 甲哌卡（Mepivcaine） 都在临床上得到了广泛了应用。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 特别是布比卡因（Bupivcaine） 是临床上最常用的局麻药，它的局麻作用较利多卡因强约4倍，强效，长效，安全。 第一节 局部麻醉药二、局麻药的结构类型 3、氨基酮类（Amino ketones） 芳酸酯局麻药结构中的酯基中的—O