吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠肝糖代谢的影响及肝损伤的保护作用内科学专业论文.docxVIP

「 目 目 录 中文摘要 ·1 英文摘要 ··7 英文缩写 ·l 5 论文题目吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠肝糖代谢的影响及 肝损伤的保护作用 引言 l 7 第一部分吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠糖脂代谢的影响 前言刚舌 ·2—0‘ 材料与方法 ·20 结果 ·26 附图 ·29 附表 ·33 讨论 ·35 小结 ·37 参考文献 38 第二部分吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对糖尿病大鼠肝糖原合成的影响及机 制 前言刚舌 ·39‘39 材料与方法 ·40 结果 ．48 附图 ··50 讨论 ·” ·53 小结 ·55 参考文献 56 第三部分吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对糖尿病大鼠肝糖异生的影响及机制 前言日“吾” “ ·585芍 材料与方法 ·59 结果 ·67 附图 ”69 讨论 讨论 ·73 小结 ·75 参考文献 ·76 第四部分吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠肝损伤的保护作用 前言日U舌 ‘。／5·78 材料与方法 ··78 结果 ·84 附图 86 讨论 ·90 小结 ·92 参考文献 93 结论 94 综述一肝脏糖代谢的转录因子及调节 ·95 综述二转录因子FoxO功能的调节 110 致谢 ·125 个人简历 一126 中文摘要吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠 中文摘要 吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠 肝糖代谢的影响及肝脏保护作用 摘 要 肝脏是血糖调节的重要器官，肝糖代谢对维持机体葡萄糖代谢稳态 (glucose homeostasis)起了关键性作用，肝脏对于血糖的调节主要是通 过糖原合成和糖异生来实现的。机体摄入高碳水化合物饮食后，胰岛素分 泌增多，一方面促进肝脏糖原合成增加，另一方面使肝脏糖异生减少，结 果使肝糖输出减少，从而防止餐后血糖升高；空腹或饥饿状态下，胰岛素 分泌减少，胰高血糖素释放增多，肝脏糖原分解，糖异生酶表达增多，肝 糖输出增多。胰岛素绝对不足或功能障碍，而使肝糖原合成及糖异生功能 异常，肝脏糖代谢功能失调，是糖尿病血糖升高的重要原因。 吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC)为二 硫氨基酸酯，其分子上含有巯基(thi01)结构，具有抗氧化及金属螯合作 用。PDTC可以特异性抑制NF．rd3活性，有效抑制氧化应激所致的NF．KB 的过度表达，可阻止细胞因子诱导炎症介质基因表达，因此具有抗炎作 用。 新近研究表明，PDTC的生物学作用涉及多条信号转导途径。有研究 证实PDTC可以通过P13K／Akt信号途径使Akt的磷酸化水平增加。多项 研究证实，PDTC可降低糖尿病大鼠血糖水平，但是对PDTC抗糖尿病的 机制少有报道。本研究以高脂喂养加小剂量链脲佐菌素(streptozotocin， STZ)腹腔注射的方法建立2型糖尿病大鼠模型，并用PDTC(50 mg·／kg 体重)干预1周后，观察PDTC对糖尿病大鼠血糖及血脂代谢的影响，以 及肝脏的保护作用；PDTC通过Akt／Fox01信号通路对肝糖异生影响以 及PDTC通过Akt／GSK／GS信号通路对肝脏糖原合成的影响，探讨信号 转导机制。实验内容主要包括以下4部分： 第一部分：吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对糖尿病大鼠糖脂代谢的影响 目的：观察吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对糖尿病大鼠血糖及血脂代谢的 影响。 方法： 中文摘要l动物模型建立、分组及标本处理 中文摘要 l动物模型建立、分组及标本处理 参照Reed等方法建立2型糖尿病大鼠模型：雄性Wistar大鼠，随机 分为两组，12只为正常对照组(normal control，NC组)，喂普通饲料， 37只为高脂饮食组(hi曲．fat，HF组)，喂高脂饲料。实验期间动物自由摄 取食物和水，体重每周记录1次。 喂养8周后，经口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test，OGTT)和胰岛素耐量试验(insulin tolerance test，ITT)证实高脂饮食组产生胰岛素抵抗后，过夜禁食12小 时，给予一次性腹腔注射链脲佐菌素27 mg／kg体重， 对照组大鼠给予同 体积柠檬酸缓冲液腹腔注射，3天后随机血糖1 6．7 mmol／L为2型糖尿病 模型成功。共有36只大鼠成模，后随机分为三组，12只为糖尿病模型组 (DM)，12只为PDTC治疗组(DM+P)，12只为胰岛素对照组(DM+INS)。 PDTC治疗组给PDTC腹腔注射治疗(50 mg／kg体重)，每天1次，连续 治疗l周， 正常对照组、DM和DM+INS组给同体积的生理盐水腹腔注 射。 治疗1周后，过夜禁食12