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!里堡塑垦型奎兰堕主兰堡堡苎 !里堡塑垦型奎兰堕主兰堡堡苎 一一．—— 英文缩写 APC Adenomatous Pobposis Coli COX．2 Cyclooxygenase一2 CRD Cysteine—Rich—Dommn DEP dishevelled，egl一10 and pleckstrin DⅨ Disheveled and axin Dkk Dikkopf Dsh Dishevelled EGF Epidermal Growth Factor ESCC Esophageal Squamous Cell Carcinoma FRp汀 Frequently Rearranged in Advanced T-cell lymphomas fZ Frizzled GBP GSK3p Binding Protein GSK3p Glycogen Synthesis Kinase 38 HMG Hi曲Mobility Group ICAT Inhibiting of p—catenin ILK Integrin Linked Kinase JNK c-Jun amino．terminal kjnase LDLR Low-Density Lipoprotein—Receptor UeF Leukemia Eahancing Factor LRP Low-density lipoprotein-receptor—Related Protein MMP matrix metalloproteinase MMTV Mouse Mammary Tumor Virus NLK NEMO Like Kinase PCP．2 Pancreatic Carcinoma Phosphatase一2 PDZ PSD一95．Discs-large and ZO—l RGS Regulator of G protein Signaling TCF T Cell Factor ．1． 中图协和医科大学博士学位论文p．catenin蛋白的调节机制研究 中图协和医科大学博士学位论文 p．catenin蛋白的调节机制研究 中文摘要 肿瘤发生与发展是一个多基因参与、多因素相互作用、经过多个阶段最终形成的、 极其复杂的生物学现象。癌基因和抑癌基因的发现，细胞信号传导通路的阐明，极大地 丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物的功能分析发现，许多癌基因编 码的产物都位于正常细胞的信号传导通路的不同部位，例如：生长因子，生长因子的受 体，G蛋白和G蛋白偶连受体，胞浆内的激酶以及细胞核内的转录因子等，在细胞正常 生命活动中都发挥着重要的作用。 肿瘤的发生是环境致癌因素与机体共同作用，导致体内多种分子改变的共同结果。 各种致癌物诱发细胞癌变的过程，实质上是导致细胞增殖、分化和凋亡失控。这些过程 均依赖细胞的信号传导。因此，信号传导通路的研究已成为分子生物学、发育生物学和 肿瘤细胞生物学的研究重点。而且，这些领域正日益渗透，相互促进。近来处于研究热 点的Wnt信号通路正是一个将众多领域有机结合的绝好例子。 Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其 成员都具有高度的同源性。一般认为经典的Wnt通路传导模式是：细胞外的Wnt蛋白 与细胞膜上的受体Frizzled／LRP结合启动wnt信号，然后通过磷酸化并激活细胞浆内的 Dsh蛋自，抑制GSK3IS／APC／Axin复合物对13-eatenin的磷酸化。胞浆内未被磷酸化的 [3-catenin蛋白可以逃逸被泛素水解系统降解的命运，继而进入细胞核内，与转录因子 LEF／TCF共同作用，激活靶基因的转录。Wnt通路的靶基因多是参与细胞增殖、凋亡调 控的基因，如c-myc、cylinDl等。Wnt信号通路不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的 作用，而且与肿瘤的发生发展也关系密切。 13-catenin蛋白作为Wnt通路的重要成员，其蛋白稳定性和活性的调节是wnt通路 中的关键事件之一。随着Wnt通路与肿瘤关系的研究，人们发现，B．catemn蛋白在细胞 内的异常累积不仅是wnt通路激活的标志事件，还是多种肿瘤中的常见事件之一。已有 报道，在结肠癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌和黑色素瘤等多种恶性肿瘤中都有B．catenin 蛋白的异常改变，主要表现为胞浆p．catenin的累积和膜口一catemn的丢失。造成这种异 常改变的原因主要是：B—catenin基因本身的改变，包括编码丝／苏氨酸位点的第三外显子 的点突变和小片短缺失；或其上游调节因子的功能异常，如APC、Axin等基因的突变。 但是，在很多肿瘤中，B．catenin蛋白异常累积的比例远远高于这些基因的突变频率，提 ．2． 中国协和