端粒长度及其相关遗传变异与胃癌发病风险的分子流行病学研究流行病与卫生统计学专业论文.docxVIP

分类号：R18 分类号：R18 单位代码： 10312 密级： 学 号：南京医斜犬掌 博士学位论文 题 万方数据 南京医科大学 南京医科大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作 所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他 个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人 承担。 作者签名： 扯江政 日期：≥以睥乡月r日 导师签名： 弋膨 日期：二_f许占月孓日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于(请在以下相应方框内打“寸’)： l、保密口，在一年解密后适用本授权书。 2、不保密口。 作者签名： 菇专嗽吼刁胖“n 导师签名： 渺嘞廖年If咖 万方数据 目录一、中文摘要 目录 一、中文摘要 1 二、英文摘要 一6 三、论文正文 序言 12 第一部分：端粒长度与胃癌发病风险的病例．对照研究 前言日U舌 ·1—8一‘ 对象与方法 19 结果 24 分析与讨论 32 第二部分：端粒长度全基因组关联研究 前言日U舌 ‘ ．35 对象与方法 36 结果 5 1 分析与讨论 62 总结 65 参考文献 66 四、附录 附录一、论文主要缩略词表 76 附录二、已发表论文 77 五、综述及参考文献 79 六、致谢 ．102 万方数据 南京医科大学博士学位论文端粒长度及其相关遗传变异与胃癌发病 南京医科大学博士学位论文 端粒长度及其相关遗传变异与胃癌发病 风险的分子流行病学研究 摘要 胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。我国是全球 胃癌疾病负担最重的国家之一，阐明胃癌发生相关影响因素，提高胃癌的防治 水平具有重要的公共卫生意义。胃癌的发生是一个复杂的多阶段癌变过程，受 到环境因素和遗传因素的共同作用。幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori，liP)感 染、N．亚硝基化合物、多环芳烃化合物、盐腌食品、烟草和酒精暴露等因素已 被证明是影响胃癌发病的主要环境因素，而拥有不同遗传背景的个体之间被证 明存在胃癌的易感性差异。由于肿瘤发生机制的高度复杂性和广泛异质性，胃 癌的病因及其相关机制尚未完全阐明，仍需开展深入的研究和探索。 端粒(Telomere)是线性染色体末端由TTAGGG六个碱基串联重复序列构 成的一种特殊保护性结构，在维持染色体的完整性和基因组稳定性方面具有极 其重要的作用。在正常体细胞复制的过程中，端粒随着每一次复制而进行性缩 短。因此，端粒长度可以在一定程度上反映机体在细胞水平的衰老程度，也具 有成为能反映肿瘤等衰老相关疾病发生风险标志的巨大潜力。目前很多研究对 端粒长度进行检测以研究其与疾病的关系。尽管组织来源的细胞相比于外周血 白细胞可以为研究端粒长度与特定疾病关系提供更直接的证据，但由于外周血 样本更加容易获取且对丁：被研究者的创伤小，且不同组织间端粒长度存在高度 的相关性，使得外周血成为研究端粒长度最主要的替代组织(Surrogate)。 流行病学研究发现，外周血淋巴细胞端粒长度受到个体年龄、性别、吸烟、 营养、运动、慢性炎症、心理健康状况等多种因素影响，并与多种疾病的发病 风险相关。多项研究报道了端粒长度与不同肿瘤发病风险的关系，但研究结果 万方数据 南京医科大学博士学位论文尚不一致。幽门螺旋杆菌感染这一胃癌致病因素已被证明可以导致胃癌组织细 南京医科大学博士学位论文 尚不一致。幽门螺旋杆菌感染这一胃癌致病因素已被证明可以导致胃癌组织细 胞端粒长度改变。进一步的研究结果提示，端粒长度与胃癌发生可能存在关联。 目前仅有少量的研究探讨了端粒长度与胃癌发生风险的关系，并取得一些初步 发现，鉴于研究样本量较小，还需要开展大样本人群研究进一步明确端粒长度 与胃癌发病风险之间的关系。 不同个体之问端粒长度差异不仅受到环境因素影响，遗传因素也被证明在 其中发挥了重要的作用，据估计44％．80％的个体间端粒长度差异来源于遗传因 素。全基因组关联研究(Genome—wide association study，GWAS)在欧洲人群中 发现了多个与端粒长度相关的遗传位点，包括位于TERC和TERT等关键端粒调 控基因的遗传变异。中国人群目前尚缺乏相关研究系统性的探讨端粒长度相关 遗传变异，端粒长度相关的遗传变异是否影响胃癌的发病风险也未见报道。