二氢嘧啶脱氢酶时辰变化规律及指导氟嘧啶类化疗药物个体化用药标志物的药理学专业论文.docxVIP

英文缩略训HCG 英文缩略训 HCG Human Chorionic Gonadotropin 人绒毛膜促性腺激素 HPLC，MS，MS High—Performance Liquid Chromatography 高效液相色谱．质谱联用 Tandem Mass Spectrometry HPLC—UV High-Performance Liquid Chromatography 高效液相色谱．紫外联用 Tandem Ultm Violet HRP Horseradish Peroxidase 辣根过氧化物酶 IQ Inter-quadrupole lens 预四极杆 Ke Eliminating rate constant 消除速率常数 MRM Multiple Reaction Monitoring 多反应离子检测 mTHF Methyl-tetrahydrofolate 甲基四氢叶酸 MTP Microtiter PIate modules 微量反应板 MTX Methotrexate 氨甲喋呤 NEB Nebulizer gas(N2) 雾化气 OR Clrifice (进口)小孔 PBMC Peripheral Blood Mononuclear Cell 外周血单个核细胞 Qo Higll Pressure Entrance Quadrupole 高压进口四极杆 RNG Ring Lens Voltage 环透镜电压 ROl First Resolving Quadrupole 第一级分离四极杆 R02 Collision Cell Quadmpole 碰撞室四极杆 R03 Last Resolving Quadrupole 第三级分离四极杆 RT．PCR Reverse Transcription—Polymerase Chain Reaction 反转录．聚合酶链式反应 ST Prefllter Stubbies 预过滤四极杆 Tm Elimination half life 半衰期 1’AE Tris．Acetate．EDTA Tris-乙酸．EDTA溶液 TK Thymidine Kinase 胸腺嘧啶激酶 TP Thymidine Phosphorylase 胸苷酸磷酸酶 TP Total Protein 总蛋白 TS Thymidine Synthase 胸腺嘧啶合成酶 UPA Ureidopropionic acid 脲基丙酸 一2． 中国咖和医科大学博j．学位沦立中文摘要 中国咖和医科大学博j．学位沦立 中文摘要 研究目的 本文旨在通过研究体内肝脏中二氢嘧啶脱氢酶(Liver-DPD)、外周血单个核细胞 中DPD(PBMC．DPD)以及血浆及尿中二氢尿嘧啶，尿嘧啶比值(UH2／Ura值)的时辰变 化规律，并比较它们在时辰变化规律上的异同，从而可以用于指导时辰给药方案的设 计和调整，并为探讨体液UH2／Ura值能否全面反映体内DPD活性的变化提供数据。 本文还通过研究5一氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷(FUDR)在患者体内的药代动力学特 征、临床疗效和毒性反应，考察体液UH2／Ura基础值在临床上能否全面客观地反映 氟嘧啶类化疗药物的体内代谢以及疗效和毒性，从而为体液中UH2／Ura基础值作为 氟嘧啶类药物临床化疗时疗效和毒性的预评价指标提供依据，也为这个指标应用到指 导个体化用药剂量提供依据。 研究方法 论文实验部分由五部分组成： 一、将氟尿嘧啶(5-FU，20 mg／kg／h)经Sprague—Dawley大鼠(H=12)尾静脉 恒速推注8 h，对照组(n=12)不给药。采集实验组和对照组动物不同时辰下的肝脏 和全血样本，制备肝匀浆并分离PBMC。应用酶联免疫吸附分析(ELLSA)法测定肝脏 组织和PBMC中DPD活性。实验还采集了6名成年健康受试者(不给药)不同时辰 下的全血标本，采用相同方法分离PBMC并测定其中的DPD活性。应用”Cosinor法 分析DPD活性的时辰变化规律，比较Liver．DPD与PBMC．DPD时辰变化规律的异同， 同时考察5-FU对体内DPD活性的影响作用，为指导时辰给药方案的设计和调整以及 揭示UH2／Ura时辰变化规律与DPD时辰变化规律的一致性方面提供数据。 二、应用半定量反转录．多聚酶链式反应(RT．PCR)方法测定第一部分实验中不 同时辰下大鼠肝脏和PBMC以及健康受试者PBMC中DPD—mRNA的相对水平，并 用”Cosinor”法分析了各自的DPD—mRNA水平的时辰变化规律，应用Pearson相关分 析比较了Liver／PBMC中DPD．mRNA与相应的DPD蛋白活性，为进一步揭示体内 DPD活性和UH2／Ura值时辰变化的产生机制提供参考。 三、应用高