新药的临床前研究与评价.pptVIP

血药浓度－时间曲线 药代动力学参数的估算 药物的吸收 药物的分布 药物的排泄 尿粪排泄 胆汁排泄 药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响 具体研究项目 两种动物种属 　　　　　　　　 受试药物　动物选择 　　　　　　　　　　　　　　剂量选择　给药途径 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 啮齿　　　　　　 非啮齿　 血管外：　低　　中　　高　　　 低　　 中　　 高 　　　　 (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) 　 血管外：　　 中　　　　　 　 中　　 　　　　 　 (n=5) (n=5) (第1、2……末次连续给药) 单次 多次 血药浓度-时间曲线 第一次给药：完整的药时过程； 末次给药：完整的药时过程； 中间给药前的谷浓度。 单次给药的药-时曲线 Time (min) 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 Plasma aspirin concentration (mg/L) Cmax Tmax 单次静脉注射 单次口服 多次给药药时曲线 稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC Css-max MTC Css-min MEC 需4-5 half-life 2．生物利用度（相对或绝对生物利用度Bioavailability）和生物等效性（Bioequivalence），必要时应研究影响药物吸收的因素。 3．分布 器官组织分布及血浆蛋白结合率。 4．代谢 代谢产物，代谢途径、代谢速度和程度的异同。 5．排泄 确定主要排泄途径（尿、粪、胆汁或呼气、乳汁）。 6．其它项目 肝脏药物代谢酶（诱导或抑制），药物相互作用，光学异构体的药代动力学。 谢谢大家！ 感谢您的观看！ 单剂量和/或24小时内多剂量给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 单次或多次给药 连续观察14天 LD50， 最大耐受量(最大给药量） 一般先于药效学试验，为药效学试验提供剂量依据 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量 。 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。 未见反应剂量（No observed effect level, NOEL）或未见不良反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL） 近似致死量（Approximate lethal dose, ALD) 基本原则: 执行GLP 随机、对照、重复 动物: 获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物 啮齿类---小鼠或大鼠 非啮齿类---犬或猴 二种动物(啮齿类及非啮齿类) 小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的20% ♀♂各半 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 受试物: 工艺稳定、符合临床用质量标准 标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告 辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求 ? 例如： 原料药 临床拟用剂型 复方制剂：复方 + 拆方 (增毒？新毒？) 易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较 新药临床前安全性评价 ----急性毒性试验 给药途径： 临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射） 啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水 剂量和分组 给药剂量：未见毒性量?严重毒性量 设空白和/或溶媒（辅料）对照 小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50 大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法