基于CDK2的抗肿瘤药物设计与分析-有机化学专业论文.docxVIP

哈尔滨理工大学工程硕士学位论文 哈尔滨理工大学工程硕士学位论文 - - I - 基于CDK2的抗肿瘤药物设计与研究 摘 要 细胞周期依赖性激酶（cyclin dependent kinase,CDK）是一类 Ser/Thr 蛋 白激酶，负责调控细胞周期的进程。CDK/周期素(cyclin)失调会导致细胞周 期调控异常，这是引起肿瘤的重要原因。其中 CDK2 是一个非常关键的细 胞周期蛋白依赖性激酶，抑制其活性可以达到治疗肿瘤的目的。 本文通过分子对接和分子动力学模拟方法研究了两类抑制剂（嘧啶并嘧 啶类衍生物和 2，6，9-三取代嘌呤衍生物）与 CDK2 之间的相互作用并在 此基础上设计了两种新型有效的抑制剂。实验结果表明，这些化合物均与 C DK2 活性口袋附近的氨基酸残基形成稳定的氢键，分子对接能与结合自由 能的大小均与实验值 IC50 的顺序相一致。结合自由能由范德华作用能、静 电作用能、极性溶剂化能和去极性溶剂化能构成，其中范德华作用能、静电 作用能和去极性溶剂化能都为负值在结合自由能中占有主要的贡献。CDK2 活性位点附近的氨基酸残基 ILE10、VAL18、GLN85、LEU134 在抑制剂与 CDK2 的结合过程中起重要的作用。这表明，抑制剂分子如果具有更多的疏 水性基团可能会提高它们与 CDK2 的结合能力。另外，在嘌呤类衍生物与 C DK2 的复合物研究中发现，2，6，9 位添加体积较大的基团有利于提高抑制 剂与酶的结合能力。在此基础上，我们设计了两种化合物 1 和 2 并研究了 其和 CDK2 的相互作用。从结合自由能和氢键数目/强度上来看，均强于本 实验所用参考化合物。这为进一步设计新型 CDK2 类抗肿瘤抑制剂提供了 理论参考。 关键词 CDK2；嘧啶类衍生物；嘌呤衍生物；分子对接；分子动力学 The Design and Research of Anticancer Drugs based on CDK2 Abstract Cyclin dependent kinase (CDK) is a family of Serine/Threonine protein kinase, which controls the cell cycle. The disorder of CDK/cyclin would cause the abnormal expression of cell cycle, and it is the key reason of cancer. In this family, CDK2 is a very important member and we can try to treat cancer by using the opportunity of inhibiting its activity. In this thesis, we studied the interaction between CDK2 and two series compounds (pyramiding and pyramiding derivatives and 2,6,9-trisubstituted purine derivatives) and designed two novel inhibitors of CDK2 based on that by using molecular docking and molecular dynamics simulation. The results show that both of these two series compounds form stable hydrogen bonds with some important residues in the active site of CDK2. Moreover, the docking energies and binding free energies between these compounds and CDK2 are in consistent with IC50 value of experiment assays. In addition, Van de Waals energy, Coulomb energy , polar solvent energy and nonpolar solvent energy constitute bindin g free energy.And Van de Waals energy, Coulomb energy and nonpolar solvent energy play key role in the binding free ene