策略性换药首选ppt课件.ppt

* 纽约中心医院策略性换药研究结果就给了我们另一种启发和警示，这是一项为期2年的前后对照试验，入选了所有住院成年患者。 研究目的：探讨限制使用所有三代头孢菌素能否解决已有的耐药问题。 研究方法：1996年停用所有三代头孢菌素，换用亚胺培南，但需排除儿科感染、单剂外科预防用药、急性细菌性脑膜炎、自发性细菌性腹膜炎和院外球菌感染。 结果：1995年（对照期）与1996年(干预期)相比，三代头孢菌素用量减少80.1%； 头孢菌素耐药克雷伯菌感染发生率降低44.0%；但亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率都升高68.7%。 结论：亚胺培南以升高亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率为代价，降低了头孢菌素耐药克雷伯菌感染。这可能与碳青酶烯类产品诱导活性高的特点有关系，已是至今为止较新使用碳青酶烯类抗生素进行策略性换药研究的一个原因。 * 通过前面介绍的纽约中心医院的策略性换药研究提示，以往我们在选择用药时更加关注如何控制细菌耐药，如何选择对耐药株高度敏感，具有良好抗菌活性药物，但是却很少考虑抗菌活性强的药物是否容易诱导耐药，实际上，要突破耐药困境，控制和预防缺一不可，如果选择诱导耐药作用强的高效杀菌药物，短期内可以提高临床治愈率，但可能导致更加难以控制的耐药菌株的产生和流行，形成恶性循环。因此，从预防的角度出发，我们应该首选诱导耐药作用弱的药物。在必须兼顾预防和控制的情况下，马斯平正是同时具备抗菌活性强和诱导耐药作用弱双重优势的药物，是真正符合策略性换药药物选择原则的药物。 * 我们对前面介绍的策略性换药治疗的概念做一个小结： 全球范围内 三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主要原因 策略性换药是解决耐药问题的重要措施 大量临床试验证实：策略性换用马斯平可明显提高临床治愈率，降低三代头孢菌素耐药性，恢复细菌敏感性，而马斯平本身的耐药性无明显增加 在此我们不仅要问“为什么马斯平可以替代三代头孢菌素，是策略性换药的首选药物？” 这是由于马斯平不仅对三代头孢菌素的耐药菌株仍然保持高度抗菌活性；而且策略性换药以马斯平替代三代头孢菌素以后，三代头孢菌素耐药菌株敏感性明显改善，降低了三代头孢菌素耐药性的同时马斯平本身的耐药性无明显增加，从而降低了总体耐药发生率。 * 三代头孢菌素属于?-内酰胺类抗生素，病原菌对其发生耐药，主要通过下列途径： (1)产生?-内酰胺酶： ?-内酰胺酶是由革兰阴性和革兰阳性菌产生的一种酶，通过水解β内酰胺环的酰胺键灭活β-内酶胺类抗生素。β-内酶胺酶能够在β-内酰胺类抗生素到达靶位青霉素结合蛋白(PBPs)前将其水解而灭活。 ?-内酰胺类抗生素具有共同的?-内酰胺酶结构，如能耐受或抵挡病菌所产生的?-内酰胺酶的水解或破坏，才能保持其抗菌活性。?-内酰胺酶的水解和破坏作用约占耐药机制的80%，是革兰阴性杆菌对?-内酰胺酶抗生素产生耐药的最重要机制，也是难治性感染的主要原因。(2)细菌细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素通过细胞膜进入细菌体内，这种耐药机制约占12%。 (3)改变抗生素结合靶位-PBPs ，抗生素无法与菌体内的结合位点发生相互作用，无法发挥杀菌功能，该机制约占耐药的8%。 * 马斯平的三大优势针对细菌耐药机制的三个环节个个突破，对抗了细菌耐药的挑战。 首先，马斯平抗?-内酰胺酶的水解能力强大，具有稳定性高，诱导活性低的特点。 其次，马斯平具有子弹头外形和两性离子结构，能够快速穿透带负电荷的细菌外膜微孔蛋白通道。 第三，马斯平与多种关键青霉素结合蛋白的亲和力高，发挥强效抗菌活性。 下面我们就这三个方面做进一步的阐述。首先讨论的是马斯平针对?-内酰胺酶高稳定、低诱导的特点 * 与马斯平相比，三代头孢菌素缺乏对抗耐药菌株的三大优势，其广泛耐药的主要机制是对?-内酰胺酶低稳定、高诱导。 低稳定是指三代头孢菌素对?内酰胺酶尤其是高产AmpC酶细菌稳定性差，容易被水解失去活性并将选择出基因突变的耐药株，形成持续永久大量产酶的突变株，对抗生素敏感性下降，三代头孢菌素对高产AmpC酶耐药的情况多属于这种情况。耐药菌株的传播使临床治愈率下降，对患者生命构成严重威胁。 高诱导是指三代头孢菌素可以诱导细菌产生大量?-内酰胺酶，正是由于三代头孢菌素对?-内酰胺酶低稳定、高诱导的特性使其耐药发生率逐年上升，临床研究发现，56%可诱导产生?-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染。 * 这张幻灯左侧是临床常用?-内酰胺类抗生素，右侧是常见?-内酰胺酶，对临床治疗构成最严重威胁的是广谱?-内酰胺酶Bush I型酶和超广谱-内酰胺酶(ESBLs)，耐药发生率高，可水解大多数具有广谱抗菌作用的头孢菌素，三代头孢菌素可以耐受普通?- 内酰胺酶，但会被Bush I型酶完全水解，也会被ESBLs所灭活。头霉素类(头