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实验室超标结果处理（OOS） 超标结果OOS (Out of Specification)  一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目  OOS 表明产品不符合标准 (无关项)Outliers  在统计学上无意义的单个检测结果  可以被略去 OOS – 总的原则  我们如何处理OOS结果?  OOS结果不能无故被忽略或者低估  何时停止试验（接受结果）？  第一个超标结果?  第二个? 第十个? Barr 判决(1993)  cGMP法规对于如何处理OOS结果没有 精确的描述  1993年 Barr 药厂  新泽西地区法院  Wolin法官作出了如何处理OOS的判断  什么是可接受的，和  什么是不可接受的  关于如何处理OOS结果，现行cGMP 法规是如何阐述的？ 美国联邦法规211.192  一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目，这必须得到彻底的 调查…  假如同一产品的其它批号和其它产品可 能与这些结果有关，调查必须扩展到这 些产品，… 美国联邦法规211.194  调查的书面记录应包括结论和跟进措施 …  在每一检测过程中的所有数据的完整记 录…  在所有稳定性研究中的数据应得到完整 记录… Barr 判决  结果调查是重点  结果调查  立即进行  及时跟进  适当的解决措施  有文件记录 FDA: 调查结果的解释  批的放行与否必须建筑在坚实的科学依 据之上  在作出判断时，必须完整地审阅数据 Barr 判决的意义（1）  必须包括所有那些超出标准的的可疑数 据  药物检测  制药公司必须  验证其过程，并且  保证放行批的质量  超标结果  比“不合格”结果的词义更好 Barr 判决的意义（2）  调查必须包括  调查的理由  调查过程的总结  其它批号和结果的列表  所有审阅人的观点和签名 关键点： Barr 判决的意义  批的放行  检验必须显示符合标准的数据，包括活性成 分的鉴别和含量/效价  产品和批的背景和历史必须在作放行决 定时综合考虑 对结果进行平均处理（1）  含量结果不得进行平均处理，否则单一数 据的差异会被掩盖：  如：89, 89, 92 (平均=90)  各样品的含量均匀度试验的结果不得进行 平均处理，以得到合格结果  微生物结果的平均是可以接受的，因为其 固有的变异性 对结果进行平均处理（2）  对OOS结果的平均处理会造成误导，这 是不能接受的  不能用来掩盖数据之间的差异  一般而言，不要采用平均法  只有在某一方法开发时就已经引入了平 均法，这才是允许的 结果的平均: FDA的告诫  无论在标准的高端和低端，都要谨慎使 用 避免 “检测至合格”  复验: 只有当调查正在进行，可以对原样 品进行额外的检验  “反复检验至合格”是不可以的  复验必须按照既定的SOP进行 复验  按SOP进行  由另一名分析员进行  必须预先确定复验的次数  结果可以取代原先的结果  调查 排除所有偏差 复验  如果结果合格，这一批合格 重新取样: 存在争议  如检验和复验均不合格，重新取样的结 果不得作为依据  例外：在USP含量均匀度和溶出度试验 是可以接受的；在很少的场合，当确定 原先的样品不具有代表性，也可使用含 量均匀度和溶出度试验  不要进行重新取样 重新取样  不要进行重新取样  重新取样的依据：  样品不具有代表性  样品配制差错  样品被全部消耗  只适用均一样品 OOS 调查: FDA 的期望  书面的SOP  职责  方法– 如何处理OOS  结果  记录 第一次的结果是否反映真实情况? 