间尼索地平胃内滞留型缓释片的研制-药剂学专业论文.docxVIP

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河北医科大学 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师(或指导小组)的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获的研究成果,其知识产权归河北医科大学所有。 河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学 位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试验材 料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则, 承担相应的法律责任。研究生躲别纠导撇嘟渗一签名够 M矿年j-,Ej,弓Et. 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文中特别加以标注和致谢等内容外,文中不包含其他人已经发表或撰 写的研究成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写, 文责自负。 研究生签名:茹f金rf导师签名 I J 多日 中文摘要间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的研制 中文摘要 间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的研制 摘 要 目的:间尼索地平(m.Nisoldipine,m.Nis)是河北医科大 学率先研制开发的新型二氢吡啶类钙拮抗剂,初步试验表 明,其光稳定性明显优于尼索地平等同类药物,药理作用与 尼索地平相似。二者对心血管的作用相比,间尼索地平更有 优越性,对心脏的抑制较弱,副作用较小,降压作用较迅速 等,且毒性很小。间尼索地平在水中溶解度很小,几乎不溶 于水。因此有必要将其制成胃内滞留漂缓释片,以增加药物 吸收,稳定血药浓度,降低毒副反应和提高生物利用度,为 临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。 方法:在大量文献资料和预实验的基础上,以不同比例 的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇.6000(PEG.6000)与Dip 制成固体分散体(m-Nis.SD),并采用差示扫描量热法(DSC) 验证固体分散体的形成。确定选用羟丙甲基纤维素(HPMC) 为亲水凝胶骨架材料,加入助漂剂十八醇,发泡剂碳酸镁 (MgC03),和Dip.SD以不同条件制备漂浮型缓释片,考虑 片剂漂浮性能的同时,进行影响药物释放速率的单因素考 察,确定影响胃漂浮制剂中药物释放的主要因素为工艺因素 (片剂硬度,干法和湿法,颗粒大小)和上述几种处方因素。 选取合适的制备工艺,以HPMC,聚乙二醇.6000,十八醇, 碳酸镁进行四因素三水平的正交设计,综合评价片剂释放度 和漂浮性能,通过极差分析,确定优化处方组成。 间尼索地平胃漂浮型缓释片的释放度测定方法,根据 中文摘要2000版中国药典溶出实验转篮法要求,以900m10.1mol·l。1 中文摘要 2000版中国药典溶出实验转篮法要求,以900m10.1mol·l。1 HCL为溶出介质,转速为100r-min1,温度37±0.5℃,分 别在0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,10,12h取样5ml滤 过,随即补充等温等体积的空白介质,取续滤液,照分光光 度法在237nm波长下测定吸收度A值,根据标准曲线方程 计算药物浓度,求得间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的累 计释放百分率。同法考察自制间尼索地平普通片释放度。以 优化处方制备三批胃漂浮片,进行含量测定和溶出度试验, 考察制备工艺稳定性,并将溶出数据分别用Higuchi模型, 零级方程和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内滞 留型缓释片(Dip.Has)进行高湿度、高温和强光照射下的稳 定性考察,以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、 两个月、三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累计释放 百分率,考察其稳定性。 漂浮性能考察:于37±0.5℃的以O.2%十二烷基硫酸 钠的人工胃液中,分别采用搅拌桨转速为50r·min。及转篮 法转速为1 00r·min~,模拟胃的蠕动,考察自制的间尼索地 平胃内漂浮缓释片的形态变化,起漂时间和持漂时间。同时 采用自制的浮力测定仪对m.Nis.HBS体外漂浮力进行测 定,并同法考察间尼索地平普通片漂浮性能作对比。 胃内滞留性试验:家兔口饲m.Nis.HaS和普通片后,分 别于不同时间处死一只,解剖动物胃肠道,观察片剂所在部 位及形态。 体内释药特性的研究(以家兔为实验动物):12只分两 组(每组6只)研究m.Nis.HBS和对照普通速释片的体内药物 动力学过程,给药后于不同时间点经家兔耳缘静脉取血样, 中文摘要以桂利嗪为内标物经过预处理后,采用简便、快速、灵敏的 中文摘要 以桂利嗪为内标物经过预处理后,采用简便、快速、灵敏的 反相高效液相色谱法,测定血浆中间尼索地平的浓度。测定 结果用3P97药代动力学程序进行处理,模拟药时曲线,并 计算各项药代动力学参数。以k、Cm戤和AUC为指标, 综合评价m.Nis.HBS和m.Nis普通片的相对生物利用度。 同时以m.Nis.船S不同时间的体内吸收分数Fa对其相应时 间的体外释放

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