间尼索地平在beagle犬和恒河猴体内药代动力学及毒代动力学研究-药理学专业论文.docxVIP

中文摘要理方法处理后进样。以间尼索地平与内标的峰面积比值(Y)对血浆药物 中文摘要 理方法处理后进样。以间尼索地平与内标的峰面积比值(Y)对血浆药物 浓度(x)回归标准曲线方程。(6)回收率：分别制备14，56，224“g／L 的间尼索地平血浆样品，按血浆样品处理方法处理并进样，间尼索地平峰 面积与等量问尼索地平甲醇溶液直接进样的峰面积比值即问尼索地平的 提取回收率；内标峰面积与等量内标甲醇溶液直接进样的峰面积比值即内 标提取回收率；根据标准曲线方程计算的测得浓度与理论浓度的比值即方 法回收率。(7)精密度：分别制备14，56，224¨g几的间尼索地平血浆 样品，分别于一日内不同时间处理并测定，计算日内精密度；于1，2，3， 5，7曰处理并测定，计算日间精密度。(8)稳定性：56“∥L的问尼索地 平血浆样品处理后，分别于0，2，4，6，8 h和l，3，5，7日进样测定， 考察处理样品稳定性；56岭／L的问尼索地平血浆样品即刻处理并测定或 低温保存45日后处理并测定，考察血浆样I吊低温保存稳定性；56“g／L的 间尼索地平血浆样品即刻处理或反复冻融3次后处理，分别测定，考察血 浆样品反复冻融稳定性。(9)药代动力学分析：恒河猴血浆样品按血浆样 品处理方法处理并测定，根据标准曲线方程计算血浆药物浓度，用3P97 药代动力学软件进行自动拟合药代动力学模型，计算药代动力学参数，拟 和药代动力学方程。 结果：(1)间尼索地平与内标峰分离良好，其保留时问分别为22．5 min 和13．7 min，血浆中内源性杂质不干扰测定。(2)标准曲线方程：Y =0．004762378x+0．008053168，相关系数r=O．9998，线性范围1．75～448 ¨g／L。最低检测浓度1．2¨班。(3)回收率：低、中、高三种不同浓度的 间尼索地平血浆样品平均绝对回收率分别为77．41±2_35％，86．90± 1．69％，86．26±6．87％，RSD分别为3．03％，1．95％，7．97％；内标提取回 收率为85．33±4．30％，RSD为5．03％；方法回收率分别为103．63±2．70％， 99．3l±3．74％，93．26±179％。(4)精密度：曰内精密度结果显示，低、 中、高三种浓度_|c|：L浆样品的RsD分别为4．32％，4．79％和2．14％；日间精 密度结果的RsD分别为5．01％，4．12％和5．16％。(5)稳定性：间尼索地 平血浆样品低温放置45日或反复冻融三次对测定无影响；血浆样品处理 后放置7日性质稳定，RsD为2．66％。(6)药代动力学特性：恒河猴静 脉注射0．2 m∥起，0．4 mg／埏和0．6 mg／l(g间尼索地平注射液后，药代动 力学行为均符合静脉注射二室模型，权重为1／c；T1／2。分别为O．15±0．08 h， 中文摘要0．14±0．08 中文摘要 0．14±0．08 h平[I O．11±0．0l h；T1／2。分别为1．13±0．15 h，1．94±1．15 h和 1．62±O．5l h； AUC分别为74．99±14．26肛g·h／L，128．26±31．77 ug·h，L 和257．57±39．62“g·h／L；V(d)分别为2．06±O．35 L爪g，2．66±O．33 L／kg 和2．04±0．19／L他g；CL(s)分别为2．75±O．56 p∥kg／h，3．29±0．85¨g／l(∥h 和2．38±0．44¨g／l(∥h；药代动力学方程分别为c=61．06·e。761+ 38．23．e。o 6a，C=102．82．e一5 85‘+49．44．e。o 43‘署口C=189．50 e一6 59。十106．47．e—o 4吼。 结论：本研究建立了恒河猴血浆中间尼索地平浓度的Ⅲ，LC测定方 法，该方法能使间尼索地平与内标良好分离，血浆中内源性杂质对测定无 干扰；该方法回收率高，重现性好：血浆样品低温保存或反复冻融对测定 无影响，血浆样品处理后7日内性质稳定。 恒河猴静脉注射O．2 mg，k，0．4 mg／kg和0．6 mg／埏间尼索地平注射 液后，其药代动力学行为均符合静脉注射二室模型，权重1／C，AuC与 给药剂量呈正相关，间尼索地平在恒河猴体内分布快而广泛，其消除较快， 消除速率与剂量无关。 第二部分 Beagle犬静脉注射间尼索地平体内药代动力学研究 目的：建立Bea91e犬血浆中间尼索地平的HPLC测定方法，研究静 脉注射给药后间尼索地平在Beagle犬体内的药代动力学特征。 方法：(1)给药方法及血浆样品采集：Beagle犬18只，随机分为低、 中、高三个剂量组，分别静脉注射O．1 mg／蚝，O．2 mg／k和0．5 mg／kg间 尼索地平注射液，给药后不同时问取血浆样品，一4