注射用紫杉醇(白蛋白结合型)医学课件.pptVIP

纳米微粒白蛋白结合技术提高肿瘤内药物浓度 紫杉醇(nCi/g) MX-1人乳腺癌异种移植性 肿瘤内药物浓度增加 Abraxan?(20mg/kg) Taxol?(20mg/kg) 白蛋白结合技术(Abraxan?；130nm)通过白蛋白受体(gp60)介导的跨内皮、胞吞作用这种新型的作用机制提高药物对肿瘤的渗透，还能够通过白蛋白介导的与SPARC结合而提高药物在肿瘤部位的聚集较其它药物高33%； Fig 4. MX-1细胞的SPARC表达。在发生乳腺上皮癌变(MX-1)的组织能较正常乳腺上皮(HMEC)检测到更多的SPARC。尽管大多数SPARC在细胞内，通过聚焦显微镜和非透化性细胞的表面染色的观察，发现大量SPARC在细胞表面。箭头表示表面相关SPARC。 HMEC MX-1 MX-1SPARC表面染色 MX-1细胞的SPARC表达 MX-1 SPARC共焦 Albumin SPARC Tissue Co-Localization Intracellular Co-Localization SPARC与白蛋白的关系在MX-1乳癌组织中SPARC与白蛋白呈现共位点 Data on file: American BioScience, Inc 研究结论 SPARC在人类乳腺癌组织和人乳腺癌异体移植肿瘤(MX-1)中过度表达； SPARC在正常人或鼠组织中不表达； MX-1人类乳腺癌异种移植肿瘤中，SPARC与白蛋白发生局部相互作用； SPARC在MX-1肿瘤细胞表面和内部均能表达； 培养的MX-1肿瘤细胞通过非溶酶体通路和细胞内SPARC局部作用迅速内吞白蛋白； 培养的正常细胞(HUVEC、HMCEC和HMEC)表现为较弱的SPARC染色； 总之，SPARC在白蛋白聚集于乳腺癌组织和细胞中发挥着重要的作用，可能为白蛋白结合型药物提供重要的药物作用靶点，如Abraxane?(ABI-007，纳米微粒白蛋白结合紫杉醇)； 以上数据以及gp60介导的跨内皮转运，可能能够对Abraxane?在肿瘤部位聚集程度较Taxol?高以及疗效优于Taxol?作出解释。 根据HER2和SPARC状况，白蛋白结合型紫杉醇相对于 多西他赛对各种异种移植肿瘤疗效改善的研究 研究背景和研究目的 在一项对非肿瘤无胸腺小鼠剂量探索的临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇(Abraxan?)的最大治疗剂量(MTD)被确定为120-240mg/kg，而多西他赛(泰素帝，Taxotere?)被确定15mg/kg; 人类表皮生长因子受体-2(HER2)在很多恶性肿瘤中的过度表达能够提高肿瘤的存活期并对紫杉醇产生抵抗; 本研究在5个异种移植肿瘤模型中证实：白蛋白结合型紫杉醇(Abraxan?)较多西他赛(泰素帝，Taxotere?)疗效提高。 Abraxane?和Taxotere?对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(HT29结肠癌) 移植后天数 移植后天数 Fig 1.对HER2阳性HT29异种移植肿瘤的疗效。Abraxan?(亚-MTD)的两个剂量水平(Abraxan?120mg/kg，p0.001；Abraxan?50mg/kg，p=0.0057)均较Texotere?(15mg/kg，MTD)具有更好的疗效。 对照组 Abraxan?50mg/kg q4d×3 Abraxan?120mg/kg q4d×3 Texotere?15mg/kg q4d×3 对照组 Abraxan?50mg/kg q4d×3 Abraxan?120mg/kg q4d×3 Texotere?15mg/kg q4d×3 HT29 HER2，得分=2 A B HT29 SPARC，得分=4+ 瘤体体积(mm3) 重量损失(%) C D Abraxane?和Taxotere?对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(PC3前列腺癌) 移植后天数 Fig 2.对HER2阳性PC3异种移植肿瘤的疗效。Abraxan?(亚-MTD)与Texotere?(15mg/kg，MTD)等效(p=ns)；Abraxan?(50mg/kg)疗效低于Texotere?(15mg/kg)(p0.001)。 移植后天数 对照组 Abraxan?50mg/kg q4d×3 Abraxan?120mg/kg q4d×3 Texotere?15mg/kg q4d×3 对照组 Abraxan?50mg/kg q4d×3 Abraxan?120mg/kg q4d×3 Texotere?15mg/kg q4d×3 瘤体体积(mm3) 重量损失(%) A B C D PC3 HER2，得分=2 PC3 SPARC，得分=3 Fig 3. 对HER2阳性MDA-MB-231异种移植的疗效肿瘤。