姜黄素对他林洛尔人体药动学的影响-药剂学专业论文.docxVIP

硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 摘要 一、目的 研究p．糖蛋白底物他林洛尔的药动学及多剂量口服姜黄素对他 林洛尔药动学的影响，探讨姜黄素对肠道p．糖蛋白，多药耐药相关蛋 白．2，有机阴离子转运多肽家族OATP的作用，以及这些蛋白对他林 洛尔体内过程的影响，为两药的临床合理应用提供参考依据。 二、方法 1．给药方法 采用随机开放，三周期自身前后对照试验设计，12名健康志愿 受试者先后3个周期分别服用安慰剂(空白)，姜黄素(100mg／次， Tid)或姜黄素(200mg／次，Tid)，连续服用6天，于第七天晨8：00 加服他林洛尔1片(50mg)。洗脱期：1周。 2．生物样本采集与测定方法 2．1他林洛尔血样分别于试验第1、15，29天晨他林洛尔服药前及 服药后0．5，1，1．5，2，3，4，6，8，12，24，36，48和60h由肘静 脉取血5mL置肝素化离心管中，分离出血浆，置．800C冰箱中保存待 测。 2．2 HPLC．MS／ESI法测定血浆他林洛尔的浓度。 3．不良反应监测服用他林洛尔后，于40，80，120和180 min分别 监测血压，心率，心电图，记录各项不良反应。 三、结果 1．他林洛尔的测定 他林洛尔在1．0～400．0 ng·mL‘1浓度范围内线性关系良好，最低 检测浓度为O．3 ng·mL一。萃取回收率均大于83％，方法回收率为101％ ～102％，日内、日间RSD均小于8％，高，中，低三种浓度的质控样 品稳定性良好，浓度变异均小于10％。 2．他林洛尔的药物动力学 12名健康志愿者单剂量口服他林洛尔片后的各项药动学参数如 下：k为2．0+0．7 h，t1／2为12．o士2．6 h，Cm舣为147．8士63．8 ng·mL一， 硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 AUCo．60为1763．7士377．5 ng‘h·mL～，AUC嘶为1 860．0-3：377．9 ng·h·mL～， CL／F为27．9士5．5 L．h-1，V原为481．5+117．9 L。 3．姜黄素对他林洛尔药动学的影响 与安慰剂相比，高低剂量的姜黄素均使他林洛尔的AUC显著降低， CL／F显著增加；与安慰剂相比，低剂量姜黄素使他林洛尔的AUC№ 降低了33％(P=．001)，CL／F增加了54％(P=．003)，高剂量姜黄素使 他林洛尔的AUC嘶降低了18％(P=．03)，CL／F增加了32％(P=．045)， Cm缸，tⅡl觚和tl，2值在三周期间无显著性差异；他林洛尔的各项药动 学参数在高剂量组与低剂量组姜黄素之间无显著性差异。 4．不良反应 实验过程中，未发现有任何不良反应发生。 四、讨论与结论 1．中国健康志愿者体内他林洛尔药动学与国外同类文献报道类似。 2．高低剂量的姜黄素与他林洛尔合用均使他林洛尔的吸收程度显著 降低，究其原因，可能有如下几点： 2．1姜黄素对肠道摄取蛋白有机阴离子转运多肽家族OATP的抑制作 用比其对p．糖蛋白的抑制作用强。 2．2姜黄素促进了其他外向转运蛋白如多药耐药相关蛋白．2(MRP．2) 对他林洛尔的转运。 2．3长期1：3服姜黄素可能诱导肠道ABCB 1mRNA及其表达产物p．糖 蛋白的表达。 2．4姜黄素的给药剂量不足，或者体内CYP450酶系尤其是CYPlA 对姜黄素的广泛代谢导致其体内浓度较低，因而对p-gp的作用也相 应减弱。 关键词姜黄素，他林洛尔，药物动力学，p．糖蛋白，有机阴离子转 运多肽家族(OArP)，多药耐药相关蛋白．2(MR／．2) Ⅱ ABSTRACToBJ哐CTIVES ABSTRACT oBJ哐CTIVES To study the pharmacokinetics of talinolol，evaluate the effect of concomitantly administered lOW and high dose of Chinese herbal medicine curcumin on the oral pharmacokinetics of the nonmetabolized and p-glycoprotein-transported drug talinolol in humans，and to assess the potential impact of curcumin administration on luminal P·gp and other uptake transport