姜泓---肝豆状核变性.pptxVIP

基因检测确诊无症状肝豆状核变性1例2018.12.22姜 录真实病例简介肝豆状核变性CONTENTS2018欧洲指南基因检测应用01真实病例简介病例基本情况患儿，女性，5岁。因转氨酶升高1年入院。1年前体检发现ALT137.6 U/L,AST 83 U/L，无乏力、纳差、恶心、呕吐等不适,未治疗9月5日复查肝功能ALT 345.5 U/L,AST 191.1 U/L。血清铜蓝蛋白90 mg/L。当地医院查B超：肝胆胰脾双肾声像图未见明显异常。查体无明显异常体征。032018年9月19日肝功能ALT 157 U/L,AST 90 U/L,ALP 238 U/L, GGT 115 U/L。全血铜8.94 umol/L(参考值11.8-39.3 umol/L）入院后的主要检查结果分析嗜肝病毒自身免疫性非嗜肝病毒遗传代谢性步骤一步骤二步骤三步骤四EBCA-IgM弱阳性EBCA-IgG阳性EBNA-IgG阳性EBV-DNA阴性B19抗体阴性CMV DNA阴性TORCH阴性K-F环阴性铜蓝蛋白46.9mg/L全血铜8.94umol/L头颅MRI未见异常尿铜未测门脾静脉未见异常风湿三项正常自免肝系列阴性自身抗体系列阴性乙肝五项阴性丙肝抗体阴性如何确定病因基因检测患者基因检测结果患者基因检测结果患者基因检测结果氨基酸缩写代码单字母记号 三字母记号 英文名称 中文名称AAlaAlanine丙氨酸CCysCysteine半胱氨酸DAspAspartic acid天冬氨酸EGluGlutamic acid谷氨酸FPhePhenylanaline苯丙氨酸GGlyGlycine甘氨酸HHisHistidine组氨酸IIleIsoleucine异亮氨酸KLysLycine赖氨酸LLeuLeucine亮氨酸MMetMethionine甲硫氨酸NAsnAsparagine天冬酰胺PProProline脯氨酸QGlnGlutamine谷氨酰胺RArgArginine精氨酸SSerSerine丝氨酸TThrThreonine苏氨酸VValValine缬氨酸WTrpTryptophan色氨酸YTyrTyrosine酪氨酸患者父母亲基因检测结果患者父母亲基因检测结果患者父母亲基因检测结果突变列表患儿父亲患儿后续情况患儿父亲在接受基因检测后，查肝功能，发现转氨酶升高，未进一步检查患儿在外院接受青霉胺治疗02肝豆状核变性Wilson’s disease解剖结构基本概念WD基础知识肝豆状核变性又称Wilson病Wilson’s disease, WD铜代谢障碍肝硬化、脑基底节变性常染色体隐性遗传青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F环主要临床表现患病率约1/3万活婴发病率为15~30/万基因频率约0.3%~0.5%杂合子频率稍大于1%患病率及发病率遗传学突变类型热点突变ATP7B铜转运ATP酶遗传学WD基因基因突变1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶，高度保守性，主要分布在肝脏、肾脏突变类型超过200种，大多数是错义突变或无义突变WD蛋白东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子铜代谢的生理途径生理量微量元素每天从饮食摄入铜约5mg仅2mg左右由肠道吸收入血铜代谢的生理途径铜的转运在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏在肝脏内大部分铜与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出有微量铜从尿及汗液中排出体外正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，仅有5%与白蛋白疏松结合在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥正常生理功能。WD患者的铜代谢铜的转运肝脏铜兰蛋白合成减少 通过胆汁排铜的障碍 WD患者的铜代谢呈正平衡状态铜兰蛋白的合成减少 与白蛋白疏松结合的铜显著增加 铜易于弥散到组织铜沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处 引起各脏器形态结构破坏与功能改变基底神经节内含铜量为正常量的10倍肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍WD患者的铜代谢铜的转运肝脏铜兰蛋白合成减少 通过胆汁排铜的障碍 肾小球滤过量增加，肾脏排铜量增加肾脏排铜由低于80μg的排泄量增加到300～1200μg体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常临床表现WD肝脏病理改变间质性肝硬化小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈