金丝桃素大鼠体内药代动力学及其肝肠首过效应定量评价-内科学(消化系病)专业论文.docxVIP

安徽医科大学硕士学位论文 安徽医科大学硕士学位论文 中英文缩略词表(Abbreviation) 英文缩写 英文全称 中文全称 SJW St．Johns wort 圣.约翰草 Hyp Hypericin 金丝桃素 BA Bioavailability 生物利用度 DME Drug metabolism enzymes 药物代谢酶 DTP Drug transporters proteins 药物转运蛋白 CYP3A4 Cytochrome P4503A4 细胞色素 P4503A4 P-gp P-glycoprotein P-糖蛋白 IVAP Intestinal and Vascular Access Port 肠道血管通路 Id Intraduodenal instillation 十二指肠给药 Iv Intravenous injection 静脉给药 Ipv Intraport infusion 门脉给药 EH Hepatic extraction 肝脏摄取率 EI Intestinal extraction 肠道摄取率 Ket Ketoconazole 酮康唑 HPLC High performance liquid chromatography 高效液相色谱 PK Pharmacokinetic 药物代谢动力学 AUC Area under concentration-time curve 药物浓度-时间曲线下面积 Cmax Peak concentration 峰值浓度 Tmax Peak time 达峰时间 T1/2 Half life time 半衰期 CL Plasma clearance 血浆清除率 DAS2.0 Data Analysis Soft 2.0 数据分析软件分析 2.0 版 中文摘要 金丝桃素大鼠体内药代动力学及其肝肠首过效应 定量评价 研究背景：口服药物吸收后会经历首过效应作用，降低药物生物利用度。传统观 念认为肝脏是药物发生首过效应的主要器官，但近年来研究表明对某些药物而言 肠道是其主要代谢器官。肠道代谢能力在新药研发及口服制剂生物利用度中的作 用日益受到重视。贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)为藤黄科金丝桃属多年生草 本植物，是近年来医药界研究的热点草药之一。其次生代谢产物中最具有生物活 性的物质金丝桃素(Hyp)因具有抗抑郁、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫 力等多种药理作用深受国内外医药市场的重视，德国已将贯叶金丝桃提取物正式 批准用于治疗抑郁症。但金丝桃素口服生物利用度较低，连续给药并不能显著提 高其生物利用度，限制其临床应用。 目的：①建立 HPLC 金丝桃素体内药代动力学研究方法；②定量评价金丝桃素肝 肠首过效应，探讨金丝桃素生物利用度低的原因；③探讨肠道 CYP3A4 对金丝桃 素首过效应作用的影响。 方法：经门静脉及十二指肠置管建立肠道-血管通路 IVAP 大鼠动物模型。分别经 十二指肠(id，100、200、400mg·kg-1)、门静脉(ipv，50、100、200mg·kg-1)及外周 静脉(iv，50、100、200mg·kg-1)给予金丝桃素，HPLC 测定血药浓度并进行药动学 分析，肝脏摄取率(hepatic ext raction ratio,Eh) 、 肠道摄取率(intestinal extraction ratio,Ei)分别用浓度时间曲线下面积（AUC）计算；采用平行对照设计，经十二指 肠 给 予 酮 康 唑 (60mg·kg-1) ， 30min 后 分 别 经 十 二 指 肠 (200mg·kg-1) 、 外 周 静 脉 (100mg·kg-1)及门脉(100mg·kg-1)给予金丝桃素，比较酮康唑对金丝桃素肠道与静 脉药动学过程的影响。 结果：金丝桃素在 5ng·ml-1～250 ng·ml-1 范围内具有良好线性关系，标准曲线为 y=25997x-77321, r=0.9991，5 ng·ml-1、25 ng·ml-1、250 ng·ml-1Hyp 日内变异系数 (RSD)分别为 1.30%、1.00%、1.02%( n = 5 )，日间变异系数(RSD)分别为 4.36%、 1.23%、2.31%( n = 5 )，回收率分别为 71.9%、74.9%、70.4%。十二指肠给予不同 剂量(100、200、400mg·kg-1)金丝桃素，均约在 20min 内达到峰浓度，其 AUCid 值 分别为 10.14±1.41、28.77±6.22、57.50±4.94，AUCid 值随给药剂量增加而增加， 各剂量间 Tmax、T1/2、CL/F 值均无显著性差异。门脉给予不同剂量(50、100、 200mg·kg-1) 金