基于计算模拟的中药与方剂量效关系研究方法概述.docVIP

word格式可编辑 专业资料整理 ·120· Chinese Journal of Information on TCM May 2010 Vol.17 Suppl. 基于计算模拟的中药及方剂量效关系研究方法概述 尚尔鑫,段金廒,唐于平 (南京中医药大学,江苏省方剂重点实验室,江苏 南京 210046) 关键词：中药；方剂；量效关系；计算模拟；综述 中图分类号：R2-03 文献标识码：D 文章编号：1005-5304(2010)S05-0120-04 中药及方剂是中医临床实践的重要内容,其中方剂更是临床用药的主要形式。方剂中不仅包含组成药味,还必须为每味药物确定合适的用量。方剂中药物的用量与方剂的临床效果密切相关,若用量选用不当,轻则方剂疗效降低或消失,重则可能产生相反效果甚至产生毒性,严重者还可能造成死亡。因此,正确认识中药的用量与其效果间的关系是临床应用安全、有效的前提和基础。但中药的量效关系与化学药常见的“S”型曲线有着显著的区别。中药是一个高度复杂的化学物质体系,其复杂性不仅表现在组成方剂的化学组分的复杂性及各组分相互关系的复杂性,也体现在方剂与人体相互关系的复杂性。同时,中药的主要应用形式为方剂,多种药物同时使用,其功效随配伍药物的不同而变化。因此,方剂的量效关系研究不能照搬化学药量效关系的研究方法,需要同时考虑多种影响因素和配伍情况,研究难度高。计算机技术的快速发展,提供了强大快速的计算能力,结合数学、统计学、化学、物理学等多学科综合的计算模拟方法不断出现,其特点就是能够从大量实验数据中发现潜在的规律,可以同时处理众多的影响因素,为中药及方剂的量效关系研究提供了新的手段。笔者对近年来可能用于中药及方剂量效关系研究的计算或模拟方法做一回顾性整理与思考,以为中药量效关系研究提供借鉴。 1 计算机虚拟筛选 计算机药物虚拟筛选技术是自 20 世纪后期发展起来的新药发现新技术,该项技术应用了现代科学研究的成果和技术,使药物发现的方式方法和理论都产生了巨大变化。利用计算机强大的计算能力,从已建立的大规模化合物的三维结构数据库(几十到几百万个化合物)中搜寻与靶标生物大分子活性部位或结合部位相匹配的化合物,其目的是从几十到上百万个分子中发现有苗头的化合物,集中目标进行攻关。在中药研究领域,计算机虚拟筛选技术可用于研究药物成分与其功效之间的相互关系。 朱氏等[1]介绍了计算机虚拟筛选技术在中药及方剂成分-活性研究中的应用。但由于中药方剂的成分复杂,还未出现比较完整的中药成分三维结构数据库,且大部分作用机理还未研究清楚,可供选择的生物靶标较少,计算机虚拟筛选技术在中药及方剂成分-活性研究中还存在着局限性。徐氏[2]建立了用于中药复方研究的基于分子间相互作用的计算机系统,包括中药成分三维结构数据库、受体三维结构数据库、代谢库、具有生物活性数据的化合物数据库(MDDR)为核心的知识库系统；以分子对接(包括软对接、柔性对接及组合对接)为核心的分子间相互作用计算机模块；以 3D-QSAR 为核心的构效关系及分子相  似性研究单元以及包括量子力学、分子力学、分子动力学、蒙特卡罗方法等用于计算分子性质及进行构象分析等的计算模块。郑氏等[3]选取具有良好抗肿瘤作用的灵芝、女贞子、白花蛇舌草、夏枯草为研究对象,通过计算机辅助药物分子对接法,分析其多靶点抑瘤作用,建立中药抗肿瘤药物多靶点作用的计算机模拟分析方法。鲍氏等[4-5]以 31 个来源于 MDDR 数据库中具有抑制鼠 Bezold-Jarisch 反射作用的 5-HT3 受体拮抗剂作为训练集化合物,构建了 5-HT3 受体拮抗剂药效团模型,以作用于鼠肝脏细胞的 21 个 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂为训练集,构建了 HMG-CoA 还原酶抑制剂三维药效团模型。利用 Catalyst 系统计算建模,对训练集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力。 计算机虚拟筛选方法在中药研究中的应用还存在着一些问题：中药及方剂成分中已知三维结构的比例很小,还有大量结构未知的潜在效应成分；尚未考虑不同药物、不同成分配伍使用及药物间相互作用对活性的影响,这种影响恰好是方剂特有的作用特点；未考虑成分的含量不同对活性的影响,而在方剂中不同的含量甚至可能引起完全不同甚至相反的效应；已知的中药作用靶点不足等。这些基础问题制约着虚拟筛选技术的进一步应用。 2 代谢组学 代谢组学是继基因组和蛋白质组后出现的以定量描述生物体内多种代谢物动态变化为目标的新兴“组学”研究。代谢组学研究是在代谢物靶标分析的基础上发展而来的,以获得与生物体机能活动相关的代谢物模式为目标。代谢组学的“整体性