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华中科 技大学硕士学位
华
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硕
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酒精性肝铁过载中内质网应激对 hepcidin 的调控及
槲皮素的干预探讨
学位申请人:于海燕
导 师:姚 平副教授
摘 要
目的:1.以乙醇和/或铁染毒小鼠为研究对象,探讨酒精性肝铁过载时肝脏 氧化损伤程度的变化,以及槲皮素的保护作用。2.初步探讨内质网应激是否参 与酒精和/或铁染毒小鼠肝铁过载时铁调素(hepcidin)的调控,以及槲皮素的拮 抗作用。
方法:120 只小鼠按体重随机分为 8 组,分别为正常对照组、酒精对照组、 槲皮素对照组、槲皮素+酒精组、高铁对照组、酒精+高铁组、槲皮素+高铁组、 槲皮素+酒精+高铁组。小鼠能量配对喂养 15 周建立酒精性肝铁过载模型后,隔 夜停食,次日称重后处死取血,分离血清分析其 ALT、AST 水平;迅速剥离肝 脏称重,计算肝脏体重比;取 0.5 g 大叶肝样以原子吸收分光光度法测定肝脏中 总铁水平;DHE 探针孵育荧光显微镜分析其 ROS 水平。实时定量聚合酶链反应
(real-time PCR)检测各组小鼠肝脏组织中铁调素(hepcidin)、葡萄糖调节蛋白 78(glucose regulated protein 78, GRP78)、X 盒结合蛋白 1(XBP1) mRNA 表达 水平;免疫印记法(Western Blot)测定各组小鼠 GRP78、XBPS/XBPU 蛋白表 达情况。
结果:
1. 能量配对喂养 15 周后,各酒精组小鼠体重轻于各非酒精组小鼠,高铁 和槲皮素对小鼠体重没有影响;
2. 与正常对照组相比,酒精与铁单独染毒后小鼠肝脏体重比、血清 ALT 和 AST 上升;酒精和铁的联合染毒组肝脏体重比进一步增加,血清 ALT 和 AST 水平
升高更为明显;与相应对照组相比,槲皮素可以明显降低酒精和 /或铁单独或者
联合作用引起的肝脏体重比上升,及血清 ALT、AST 水平。
3. 酒精、铁单独均可导致肝脏总铁含量和 ROS 水平升高,二者联合染毒后 肝脏总铁含量和 ROS 水平增加更为显著;槲皮素干预可减轻酒精和 /或铁染毒所 致的肝铁沉积,降低其 ROS 水平,但槲皮素本身对肝脏总铁和 ROS 水平没有影响。
4. Hepcidin mRNA 表达:长期酒精摄入降低了肝脏中 hepcidin mRNA 水 平,但高铁染毒则明显升高其表达水平,两者联合作用后肝 hepcidin mRNA 的表 达低于高铁对照组,但仍高于正常对照组;槲皮素干预抑制了酒精对 hepcidin 下 调及铁对 hepcidin 的诱导。
5.内质网应激;长期酒精尤其是铁染毒后小鼠内质网应激标志 XBPS/XBPT mRNA 和 GRP78 的 mRNA 和蛋白表达水平升高,联合染毒后应激更为明显; 槲皮素干预抑制了酒精尤其是铁诱导的内质网应激,对联合染毒小鼠也有明显的 抑制作用。
结论:槲皮素对酒精与铁单独或者联合染毒小鼠的肝脏氧化损伤及铁沉积具 有保护作用。酒精和铁染毒后出现不同程度的内质网应激,但前者下调而后者上 调肝脏 hepcidin mRNA 表达,联合染毒后内质网应激更为明显,hepcidin mRNA 表 达低 于 高 铁对 照 组; 槲 皮素 干 预 抑制 了 酒精 和 / 或 铁诱 导 的 内质 网 应激 和 hepcidin mRNA 的异常表达。提示内质网可能参与了铁对 hepcidin 表达的调控, 但是可能不参与酒精对 hepcidin 的调控。
关键词:酒精;槲皮素;肝脏总铁;hepcidin;内质网应激(ERS);
Hepcidin Regulation through Endoplasmic Reticulum Stress and Quercetin Protection on Alcoholic Liver Iron Overload
Candidate: Haiyan Yu
Tutor : Associate-Prof. Ping Yao
Abstract
Objective:
1. To investigate the potential protective effect of quercetin against the oxidative injury in alcoholic liver iron overload of mice. 2. To investigate the role of endoplasmic reticulum stress on regulation of hepcidin of mice with alcoholic iron overload and the protectiv
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