高密度脂蛋白水平的“高低之惑”.doc

PAGE PAGE 1 高密度脂蛋白水平的“高低之惑” 高密度脂蛋白水平的“高低之惑” ——重新认识高密度脂蛋白与AS的关系 中南大学湘雅二医院赵水平 有关HDL抗AS作用的困惑 动脉粥样硬化（AS）是心脑血管系统中最常见的疾病，研究证实其发病与多种危险因素相关。大规模临床流行病学研究表明，血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低与冠心病（CHD）发生危险呈负相关，这提示高密度脂蛋白（HDL）具有一定的抗AS作用，升高HDL-C水平是抗AS的靶点之一。 然而，在临床研究中有学者却发现了一些矛盾现象：升高HDL-C水平的药物并没有使患者获益，有些降低HDL-C水平的药物却能抑制AS发展。 胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂可显著提高HDL水平。人们曾对CETP抑制剂在治疗AS中的应用寄予厚望。但临床研究结果却令人大失所望：虽然CETP抑制剂托彻普（torcetrapib）能有效升高血浆HDL-C水平，但治疗后患者的主要终点（粥样斑块体积百分比的变化）并无改善；与单纯阿托伐他汀治疗相比，患者接受托彻普和阿托伐他汀联合治疗后心血管事件的发生反倒增多。相反，抗AS药物普罗布考（probucol,商品名：之乐）可降低HDL-C水平，多项临床研究显示，该药对于延缓AS进展、减少血管事件的发生具有显著临床效果。 其他研究也显示，部分CHD患者的血浆HDL水平并不降低，人类CETP缺陷往往伴随着HDL-C水平升高，但其冠脉疾病的危险明显增加。此外，清道夫受体B1（SR-B1）表达缺陷的动物血浆HDL-C水平升高，可加速AS的形成。以上这些令人困惑的现象告诉我们：HDL-C水平升高不一定代表AS的改善和临床获益，而降低HDL-C也并不一定促进AS进展。这让我们不得不重新思考：HDL究竟怎样发挥作用？目前检测的HDL-C能代表HDL的真正水平和功能吗？ HDL与胆固醇逆转运机制 HDL是胆固醇逆转运（RCT）的主要执行者。新生HDL呈圆盘状，主要成分为载脂蛋白A1（ApoA1）和磷脂，从外周细胞摄取胆固醇并进入血液循环，在卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用下，HDL表面的胆固醇转变成胆固醇酯（CE）并移向其核心部分，表面消耗的胆固醇不断从细胞膜、乳糜微粒和极低密度脂蛋白中得到补充。HDL作为胆固醇的接受体不断移走细胞膜上的胆固醇，导致细胞内多余的胆固醇外流。这一过程由ApoA1和SR-B1介导。 在LCAT的转移作用下，HDL的核心CE含量逐步增加，新生的圆盘状HDL向球状HDL转变。球状HDL也可以通过CETP将CE转移到富含甘油三酯的脂蛋白（如极低密度脂蛋白），之后经过低密度脂蛋白（LDL）受体进入肝脏进行代谢，肝脏摄取的CE可进一步合成胆汁酸排出体外。在肾上腺、睾丸和卵巢，HDL也可通过其表面受体SR-B1接受HDL中的CE作为合成类固醇激素的原料。此外，HDL还可抑制LDL的氧化过程，共同发挥其抗AS作用。但HDL自身也可被氧化，而氧化后的HDL失去了拮抗AS的作用，反而促进了这一过程。 HDL的“质”与“量”，孰更重要? 目前实验室所检测的HDL-C并不能真正意义上反映HDL的功能，实际上是检测HDL中的胆固醇（即HDL-C），用来反映体内HDL的含量。 随着对HDL结构和功能的深入研究可知，HDL-C只是HDL球状结构的组分之一（仅占总量的20%~25%），具有抗AS功能的实际上是HDL中丰富的载脂蛋白。我们通过检测HDL-C来间接反映HDL的含量，这并不能真实准确地反映HDL的水平和功能。 HDL的代谢非常复杂，如何真正了解HDL的“质”（功能）和“量”（浓度）及其相互关系一直是临床上的难题。流行病学研究显示，高HDL水平与AS呈负相关；而临床上的那些令人困惑的现象却告诉我们，HDL-C水平增加并没有使患者受益，而其水平降低也并不一定影响药物的抗AS效果。那么，到底是HDL的“质”还是“量”在抗AS作用中起关键作用呢? 人体HDL的组成、密度及颗粒大小均不断发生改变，即HDL的亚型分布发生了改变。肝脏新合成的HDL先接受部分脂质转化为小颗粒HDL3（含CE少，体积较小，转运胆固醇的能力强），HDL3继续接受脂质，形成大颗粒HDL2（含CE多，体积较大，但转运胆固醇的能力差）。在HDL2和HDL3的亚型互变过程中，HDL的分子数量并未发生改变，但是其携带和转运胆固醇的能力却发生了改变。因此，我们在测定血浆HDL-C时，只能观察到其浓度的改变。当HDL2亚型增多时，测得的总HDL-C水平增加，RCT能力却下降；当HDL3亚型增多时，测得的总HDL-C水平下降，RCT能力却升高。 HDL-C虽然在一定程度上反映了HDL的量，但只是其中的一小部分。因此，就影响RCT能力而言，HDL的“质”其实比“量”更重要，不但要看表