第六节内酰胺类抗生素内酰胺类包括青霉素类、头孢菌.ppt

【作用与作用机制】 氨基糖苷类对G(-)杆菌抗菌谱较广，包括铜绿假单胞杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌属如阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、吲哚阳性变形杆菌以及敏感的金黄色葡萄球菌。链球菌对本类抗生素均不敏感， 　氨基糖苷类是静止期杀菌剂，其作用机制为阻碍细菌蛋白质的合成，主要作用部位在细菌核蛋白体30S亚基。涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S始动复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚 基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核蛋白体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释出，并阻止70S核蛋白体的解离。此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。 【适应证】 链霉素是最早问世的氨基糖苷类抗生素，因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性与肾毒性发生率均较庆大霉素与妥布霉素为高，目 前主要用于治疗结核。庆大霉素常用于治疗G(-)细菌感染。卡那霉素的耳毒性和肾毒性均较严重，现已少用。丁胺卡那霉素（阿米卡星）系卡那霉素的衍生物，其抗菌作用及安全性显著优于卡那霉素。巴龙霉素毒性较大，仅用其口服制剂治疗阿米巴痢疾与细菌性肠炎。新霉素因耳毒性较大，只供口服用于细菌性肠炎，肠道手术前清洁肠道以及局部应用治疗皮肤软组织感染。大观霉素的抗菌作用机制与氨基糖苷类相似而列入本类予以讨论，但其作用与氨基糖苷类无共同之处。该药抗菌作用不强，而选择性较强，只对淋球菌有效，可用于对本品敏感的淋球菌感染。 【不良反应与注意事项】 1．神经系统不良反应 (１）脑及脑神经毒性: 该重要不良反应之一为第八对脑神经损害，链霉素、妥布霉素及庆大霉素的耳毒性以前庭功能损害为主，卡那霉素、新霉素和丁胺卡那霉素的耳毒性以耳蜗损害为主。鞘内注射链霉素剂量过大时，可起脑膜刺激征或神经根的刺激症状。 (2) 神经肌肉阻滞：表现为心脏抑制、肌肉松弛、血压下降、呼吸抑制甚至呼吸骤停,多见于肾功不全、血Ca2+低下或患重症肌无力患者,肌松药可加重此毒性。 (３）周围神经毒性：链霉素注射后可引起口唇周围及手足麻木，可能与其所含杂质（链霉素胍、链霉胺）有关。但高纯度的链霉素制剂（含杂质量在0．5％以下）亦可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因其本身与钙离子鳌合而导致该症状。 1.????? 肾毒性　 　　所有的氨基糖苷类药物都有一定的肾毒性，轻者可致蛋白尿、管型尿、继而尿中可出现红细胞，尿量减少或增多，严重者可出现氮质血症、肾功衰竭等。尿液变化可在用药后第3～6日发生，一般为可逆性的。肾毒 性按由强到弱的顺序为：卡那霉素和西梭米星 庆大霉素和丁胺卡那霉素妥布霉素链霉素。在用药期间应定期进行尿液检查，如有明显变化应及时停药。 容易发生肾脏损害的情况见于：氨基糖苷类的用量较大，疗程较长（10天以上者），严重毒血症患者，伴有脱水、酸中毒、低血钠等电解质紊乱者，同时应用全身麻醉药（如甲氧氟烷）或与万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物合用者。 目前认为氨基糖苷类抗生素易对肾脏产生毒性作用的原因包括： （１）??? 肾脏血管丰富，因此肾内药物浓度较高。 （２）??? 药物通过肾小管分泌或排泄，而且肾小管有再吸收机制，可造成药物在肾小管细胞内的浓度远高于其它器官和组织。 （３）??? 肾脏内皮细胞表面积大，易成为抗原抗体复合物沉积的场所。 3．变态反应 链霉素偶可引起血管神经性水肿。青霉素与链霉素合用可引起发热、关节疼痛、荨麻疹、血管神经性水肿、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多及药热等。药热的　 的潜伏期不易确定，一般在10天以内，短者仅1日，长者可达25天,热型大多为弛张热或稽留热。与链霉素经常接触的工作人员、医护人员、有发生接触性皮炎（IV型变态反应）的可能，一般于接触后3～12个月内发生。皮疹出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后可望逐渐消退。链霉素与新霉素等还能引起剥脱性皮炎、大疱表皮松解性萎缩性皮炎、渗出性红斑等。光敏感性皮炎在应用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等疗程中也偶有所见。 4. 氨基糖苷类局部应用（如膀胱冲洗或用于腹膜、皮肤、粘膜创面）时，可被大量吸收引起血药浓度过高而产生肾毒性或耳毒性。腹泻或肝昏迷患者口服新霉素或巴龙霉素后亦可出现上述毒性，现多不用新霉素。 【相互作用】 1.?? 与强效利尿药（如呋塞米、依他尼酸等）或其他有耳毒性（万古霉素等）药物联用可增强耳毒性,与头孢菌素类联合应用，可增强肾毒性。 1.?? 右旋糖酐可增强本类药物的肾毒性,与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。 3.与肌肉松弛药或具有此种作用的药