医学遗传学-第章单基因遗传病.ppt

? 一、血红蛋白病 血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结构的异常或合成速率的变化而引起的疾病 （一）血红蛋白的分子结构和发育演变 功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具 1. 血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成. (图-1)(图-2)(图-22) (二) 珠蛋白基因结构和基因表达 1.珠蛋白基因结构 分类 α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因 β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因 β基因 位置 α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11 β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3) 组成: ＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因(ψζ、ψα１)、α２、α１ (图－4)(图-41) ＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、δ、β　　　(图－5) 基因结构　 α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构，含３个外显子和２个内含子　(图－6) 2. 珠蛋白基因表达(图-7) (二) 血红蛋白病的分子遗传学 血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病 分两类 异常血红蛋白 地中海贫血 异常血红蛋白病 概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引起临床表现 一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病，我国60余种，20种国际首次发现 异常血红蛋白的分子基础 　(1)单个碱基替换 1)? 错义突变 例 镰形细胞贫血病 　 β基因第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸 异常血红蛋白的分子基础 2)无义突变 　例 Hb Mckees-Rock β基因145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止密码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨基酸→的异常血红蛋白 异常血红蛋白的分子基础 3)终止密码突变 　例Hb Costant Spring α基因142位UAA(终止密码) →CAA(谷 氨酰胺) → α链延长至172位 → mRNA不稳定，α链减少 → α＋地中海贫血 异常血红蛋白的分子基础 (2)移码突变 是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异常血红蛋白 例 Hb Wayne α基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基顺序移位，重新编码，142位终止密码变成可读密码，肽链延长至147位 异常血红蛋白的分子基础 ( 3) 整码突变（密码子的缺失和插入） 3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失91～95氨基酸 Hb Grady 链116位嵌入3个氨基酸 （4）融合基因 减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产生两种不同染色体 一条有δβ融合基因，无δ、β基因 另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10) 常见的异常血红蛋白病 1．镰状细胞贫血 ２．血红蛋白M病 地中海贫血 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血 １．α地中海贫血 是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血 α0 地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链 　 α＋地贫：能生成部分 α链 　α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因 表示为　- - 　 α地贫2 ： 一条16号染色体上缺失一个α基因 表示为　- α 　 缺失型： α＋地贫 （ α地贫2 ） ＊ 只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22) ＊ 缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1 的3