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X染色体遗传病 鄂尔多斯东胜医院检验科 赵启 2014.11.6 提纲 X染色体与巴氏小体 莱昂假说及新莱昂假说 X染色体数目异常及相关遗传病 X染色体结构异常及相关遗传病 人类染色体核型 巴氏小体 莱昂假说（Lyon hypothesiis） 英国学者M.F.Lyon认为，这种异固缩的X染色体（巴氏小体）缺乏遗传活性，提出“莱昂假说”，其主要内容： （1）巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化（lyonization）； （2）在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时）失活； （3）两条X染色体中哪一条失活是随机的； （4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的； （5）生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。 Lyon假说示意图 三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。 这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体若失活，B基因表达产生黑色毛斑，若带有B基因的X染色体若失活，b基因表达则产生橙黄色毛斑。 Lyon假说补充学说 X染色体的部分失活 约10%～15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。 逃避失活的基因： ① 假常染色体区上的基因。 ② 不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。 ③ 在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。 异常X染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。 X染色体结构异常遗传病 脆X综合征 Xp22 缺失综合征 Xq26 缺失综合征 其他位点结构异常病例分享 脆性X综合征 脆性X综合征（fragile X syndrome），又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM 309550）　 发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：3600~4000，女性全突变率1：4000~6000 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例 发展背景 1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系 1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体” 1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名 1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1－FMR1），此时该病才被确定为单基因遗传病。 遗传病理学——FMR1基因 FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5‘UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。 遗传病理学——FMRP蛋白 脆性X智力低下蛋白（FMRP） 它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。 遗传病理学 FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS 遗传病理学—嵌合体 15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象： 大小嵌合 体细胞中前突变与