课件：遗传多态性与基因突变.ppt

遗传多态与基因突变 四川大学华西临床医学院 医学遗传室 2011年3月 目的与要求 掌握遗传多态性的概念、分类及检出方法 了解遗传多态性的医学意义 熟悉基因突变的概念及类型 了解基因突变与疾病的关系 遗传多态性 多态性(Polymorphism): 群体中经常存在的两种或两种以上较常见的变异型或等位基因，其中最罕见的一种在人群中不少于1%。 多态性表现形式 蛋白质、酶的多态 结合珠蛋白： HP-1、HP2-1、HP2-2； G6PD有3种类型； 抗原多态性：红细胞抗原ABO型；HLA的多态性； 多态性表现形式 续 染色体多态：染色体的细胞遗 传学形态 随体的有无、次溢痕的大小、以及带纹的变异等。 多态性表现形式 续 DNA多态 (分子水平的遗传多态) 碱基变异：1/1000bp 点多态 重复序列多态(STR、VNTR等) 限制性片断片断长度多态性 (RFLP)----Restriction fragment length polymorphism DNA序列的改变，甚至于一个核苷酸变化，就可能引起某个限制性内切酶切点的丢失或产生，导致酶切片段长度的变化。 检测技术： PCR-RFLP 酶切 (琼脂糖)电泳 Southern Blot RFLP的局限性： 单个碱基改变引起酶切位点的出现或消失，“能切”与 “不能切”两种情况，“多态性” 信息量低； 现有的限制性内切酶不能检测出所有的核苷酸的改变； 分布不均 VNTR和新一代的RFLP----VNTR ( Variable number tandem repeats ) 基因组中存在的小卫星DNA是由短的DNA序列串联重复组成，重复次数在人群中高度变异，当用限制酶切割VNTR区域时，只要酶切位点不在重复区，就可以得到各种长度不同的片段。 单核苷酸多态（SNP） ---- single nucleotide polymorphism  基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基，其中最少的一种在群体中的频率不小于1%,平均每隔100-300bp有一多态位点. 单核苷酸多态性的特征 二态的遗传变异 多为转换，C T CG二核苷酸处集中分布 单核苷酸多态性的类型与作用 位于基因编码区 同义变异 （synonymous） 错义变异 （missense） 无义变异 （nonsense） 提前终止 （stop codon）  单核苷酸多态性的类型与作用 续 位于非基因编码区或基因间隔区 基因剪接 （gene splicing） 转录调控 （transcript regulation） 非编码RNA （noncoding RNA）  DNA 多态的检测方法 限制性片断长度多态性 (RFLP) 单链构象多态性（SSCP） 变性梯度凝胶电泳（DGGE） 等位基因特异的寡核苷酸杂交（ASO） DNA 多态的检测方法 续 DNA芯片 DNA测序 DHPLC 质谱法 遗传多态的医学意义和应用 连锁分析与基因定位 疾病的关联分析 复杂疾病或过程的基因定位 法医学应用: 个人识别， 亲权鉴定等 遗传多态的医学意义和应用 续 疾病发病的分子遗传机理的阐明 镰刀血红蛋白贫血 环境因子易感基因的检出 指导用药和药物设计 肝酯酶基因启动子区的一个多态与他汀类降血脂的效果有高度的相关性 （Zambon A, et al Circulation, 2001, 103(6) :792-798） 参考文献 张思仲.人类基因组的单核苷酸多态性及其医学应用,《中华医学遗传学杂志》1999,16(2):119-121. 张思仲. 基因多态性研究与遗传性疾病,《中华医学遗传学杂志》2000,80(9):654-656. 基因突变的概念 基因突变(gene mutation)是指基因组DNA分子某些碱基或其顺序发身改变. 基因突变的分子机制 一般分为两大类－静态突变和动态突变。 静态突变（static mutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。 点突变（point mutation） 　　　DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基替换