课件：第5章-线粒体遗传病.ppt

思考题 一、名词解释： 1．mtDNA 2．异质性 3．阈值效应 4. 遗传瓶颈 5．线粒体病 6．LHON 7.Maternal inheritance 二. 线粒体DNA的结构特点。 三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。 四、线粒体的多质型与异质性。 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 * Heart, liver have high concentrations of mt RBC have no mt average mt genomes/cell: 4.6 * * 一些继发原因（肝、肾病，代谢、中毒、缺血、缺氧所致的线粒体功能障碍不包括在内） * * 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA拷贝数目突变 与核基因突变有关。 线粒体病（mitochondrial disease, MD）: 以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。 细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。 特点： 1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。 二、人类线粒体遗传病 细胞损伤中的液泡状线粒体 缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤 线粒体病涉及组织 病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变） 无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体 糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用 ATP产生不足 细胞功能减退甚至坏死 mtDNA突变引起的疾病 中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征. 线粒体脑病: 病变以中枢神经系统为主； 线粒体肌病: 病变以骨骼肌为主； 线粒体脑肌病: 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。 （一）Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000） Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。 Leber T 医生 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明。 11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。 Leber遗传性视神经病(LHON) 11778 G→A 公认的致病性最强的三种原发性突变 11778G→A 90. 9% 3460G→A 1. 8% 14484T→C 7. 3% 其它致病基因位点突变 Leber遗传性视神经病家系 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。 （二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（ NARP ） mtDNA结构 16569 bp NARP8993T→G 在线粒体ATPase6基因的第8993位点发生T至G的颠换，使ATPase第6亚单位的第156位上亮氨酸→精氨酸，从而影响ATP合酶的质子通道。 ?如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leigh syndrome，LS，OMIM # 256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化 。 Leigh综合征患者 （三）癫痫伴碎红纤维病 （MERRF综合征） 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。 MERRF综合征患者 MTTK*MERRF 8344A → G mtDNA结构 16569 bp 病因： （四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （ MELAS综合征） 10～20岁发病，40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。 在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累