第十二章-遗传病的预防第13章遗传病的治疗.pptVIP

　五、基因治疗的临床应用 　　　迄今为止，只有20种遗传病被列为基因治疗的主要对象，其中部分疾病研究已进入了临床试验阶段。 目前临床试用的基因治疗遗传性疾病 疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体 α-抗胰蛋白酶缺乏症 慢性肉芽肿 囊性纤维化 家族性高胆固醇血症 范可尼综合征 高雪病 享特综合征 腺苷脱氨酶缺乏引起的免疫缺陷病 α-抗胰蛋白酶P47PHoX 囊性纤维化跨膜调节蛋白 低密度脂蛋白受体互补组C基因 葡糖脑苷脂酶 艾杜糖醛酸-2-硫酸 腺苷脱氨酶 呼吸道 骨髓细胞 呼吸道 肝细胞 造血祖细胞 周围血细胞或造血干细胞 淋巴细胞 淋巴细胞 脂质体 逆转录病毒 腺病毒、脂质 体腺伴随病毒 逆转录病毒 逆转录病毒 逆转录病毒 逆转录病毒 逆转录病毒 （一）遗传病 1．腺苷脱氨酶缺乏症　 这是一种AR病，因ADA缺乏，致脱氨腺苷酸增多，改变了甲基化的能力，产生毒性反应，患者T淋巴细胞受损，引起反复感染等症状。　 Anderson等提出了一项关于ADA缺乏症的临床基因治疗方案，具体内容是：先分离病人外围血T淋巴细胞，在体外培养；在培养时，用IL-2等促细胞生长因子刺激它生长，一旦T淋巴细胞分裂后就用含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入这种细胞，然后回输病人，以达到用正常的ADA基因替代有缺陷的ADA基因的目的，实现基因治疗。　 2．血友病B　 　　 本病是XR遗传病，病人因子Ⅸ缺乏，基因定位于Xq26.3～q27.2。主要临床特征是易出血，凝血时间长，外伤后常出血不止。发病率1/3万。 我国复旦大学应用逆转录病毒载体转移因子Ⅸ基因到培养的中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中，得到了较好的表达。1990年又将该基因转移至病人皮肤成纤维细胞中，产生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白。1991年又通过上述方法，将因子Ⅸ基因转入2名患者体外培养的细胞中，然后回植入病人皮内，已检测到导入体内的因子Ⅸ基因表达产物，病人症状也有所改善，获得了初步疗效。 　　　 （二）免疫缺陷 　　　原发性免疫缺陷多有遗传背景，如淋巴细胞功能协同抗原（LFA-1）缺损是近年来发现的免疫分子缺损，LFA-1缺损是一种白细胞粘附分子缺损（LAD）。LFA-1存在于淋巴细胞，单核细胞及粒细胞表面，由α、β链以非共价键连接而成。LFA-1缺损是β链基因突变所致。 （三）肿瘤的基因治疗　　 　对肿瘤的基因治疗分为对宿主细胞的修饰和对肿瘤细胞的修饰。对宿主细胞的修饰包括①将一些对细胞毒药物有抗性的基因转移至造血前体细胞以降低治疗药物对骨髓的毒性,这样就可以用高剂量的药物杀伤肿瘤细胞而不破坏骨髓细胞。 （四）艾滋病的基因治疗　　　 艾滋病是由HIV感染引起的。HIV是一反转变病毒，与靶细胞膜上的CD4分子结合后进入细胞，HIV基因组RNA在反转录酶的作用下，反转录成cDNA，然后整合至宿主染色体。 （五）乙型肝炎的基因治疗 　　　HBV慢性感染的发病率和死亡率很高。尽管α-干扰素用于许多乙肝病例是有效的，但是迄今为止，尚没有特异的治疗方法。用无唾液酸基血清类粘蛋白与多聚-L-赖氨酸结合，把特异双链DNA或者单链DNA（反义顺序）输入到具有无唾液酸基粘蛋白受体的肝细胞。 （六）血管疾病的基因治疗 把外源性基因成功地转移到动脉血管壁细胞，给动脉性疾病的病理生理学研究带来了一线曙光。在一个特定的部位把转移基因转移到血管壁细胞，转移基因所编码的重组蛋白在该处持续地表达，从而产生有意义的生物学效应，最终达到治疗的效果。 六、转基因治疗的问题与危险性 　（一）导入基因的持续表达 　　　由于外周血淋巴细胞和皮肤成纤维细胞都有一定寿命限制，所以需不断地给患者回输含目的基因的细胞。目前有许多实验室在研究生命较长的靶细胞，如造血干细胞和骨髓细胞。 （二）导入基因的高效表达 　　　迄今所有导入细胞的目的基因表达率都不十分高，这与基因转移方法、靶细胞的选择等有关。已有一些实验室正在研究将高效启动于构建入逆转录病毒载体，如人巨细胞病的启动子，但由于存在组织特异性的问题，并非一个启动子适于所有基因的高效表达，所以还要进一步的研究以解决临床上导入基因的高效表达。 　（三）安全性问题 　　　安全性问题是基因治疗临床试验前应该首先重视的问题。虽然已有的临床试验还未出现野生型病毒感染现象，但逆转录病毒基因转移系统的安全性问题仍然必须重视；另一方面，目前基因治疗研究尚未发展到重点整合、置换有缺陷或有害基因这一阶段，治疗基因在基因组中随机整合，有可能激活原癌基因或失活抑癌基因，而引起细胞恶性转化。 第十二章 遗传病的预防 （provention of genetic dis