有机合成 第十章 合成计划的考察和选择教材编辑.pptVIP

10.2 设计路线的灵活性(flexibility)问题 第十章 合成计划的考察和选择 一、设计和选择灌渠式的合成树 从原料（SM）开始到某一中间体（IM），再到合成目标（TM），最好能有多条合成途径，如果一条路线不成功或收效不佳，我们可以转向另一条路线。 SM TM KIM × 关键中间体 在人力、物力许可的条件下，积累一定数量的关键中间体，就有可能分头探索，加快进度。 在喜树碱的全合成中，有一条路线是先合成到关键中间体I，由I出发可先腈基水解后往下合成，路线长，产率低。另外，可先在甲基上羧乙基化，然后往下合成也可达到目标物。但稍后乙基化一步产率不佳，为此再回过头来由I出发，羧乙基化后接着乙基化，从而合成至目标化合物，达到总产率18%的较好结果。此后进一步改进，先构筑E环，包括光学纯的E环中间体，然后拼合得目标分子（见下图左下部分）。 I ① ② 腈基水解 羧乙基化 乙基化 我们早年从猪去氧胆酸合成6-甲基黄体酮的工作中也有类似的情况，也先合成到一关键中间体，然后再试探两条先后引入甲基的不同路线，最后氧化断边链得目标物。 关键中间体 ① ② 在10.1节提到的formamicin全合成中，Roush小组对从下图中的中间体出发合成至含4个手性中心的C1和C11片段设计了两条路线：路线1用乳酸酯的aldol反应一次引入2个手性中心；而路线2则分两次引入。实验证明两个方案都是可行的，但路线1的关键反应非对映选择性较低、反应条件较难掌握、产物异构体也难于分离，而路线2则两步非对映选择性反应的选择性均大于20:1，总产率也高于路线1。 二、设计和选择伞状扩散型合成图式 前面已经提及到，天然产物尤其是一些生理活性物质，其合成目的往往不仅仅为了合成化合物本身，而是想通过它的合成建立这一类型化合物的通用合成途径，从而能了解构效关系，以获得更有意义的化合物信息。因此要求设计合成至某一关键中间体后，对进一步反应的试剂略加改变，即可获得一系列产物。 SM1 SM2 SM3 SM4 TM1 TM2 TM3 TM4 KIM X 原料 目标物 在前列腺素的合成中有名的Corey内酯就是一个关键中间体。由它出发可以合成9,11位不同氧化程度和不同R1和R2取代基的天然前列腺素和类似物。由于这一中间体的重要性，后来不少工作就以此作为合成目标。 吴文连等在抗稻瘟病介质化合物的不对称合成中也曾采用扩散型合成策略，合成到一类型的关键中间体后，再利用不同试剂和反应最终获得了六个天然产物分子。 关键中间体 关键中间体 天然单四氢呋喃环番荔枝内酯中，我们从D-酒石酸、葡萄糖或葡萄糖内酯出发发展了四条四氢呋喃环片段的合成路线，由这一关键中间体出发先后完成了六个目标化合物的全合成。 ① ② ③ ④ 为了研究新型抗癌化合物discodermolide内酯端的结构-活性关系，Smith等在完成discodermolide本身的全合成后，再利用他们和Paterson等的两条全合成路线的中间体制备了多个产物，发现了一些有价值的结构-活性关系和有些癌细胞毒性更高的化合物。这种做法已成为天然产物复杂分子合成中一种常见的现象，因此在合成设计时应优先考虑选择伞状扩散型的合成图式，尤其在合成路线的最后阶段。 三、设计接力型的合成图式 在第7章曾提到合成设计时能否利用降解（degradation）产物重组（recombina-tion）的模式，以此降解产物为接力型合成的关键中间体(key IM)，或利用天然界中其他易得的、结构合适的化合物作为关键中间体。一边由此探索至目标化合物的合成｛包括目标物的衍生物（derivatives of TM）｝；另一方面则又可以由简单的原料（simple SM）至此中间体的合成。整个合成工作因而可以分头并进，加速完成。 [TM] 关键中间体 简单SM TM的衍生物 再复合 降解 Magnus等在马钱子碱（strychnine）的合成中就采取了这样的合成策略。他们先将马钱子碱降解产物作为全合成的关键中间体，以此为原料出发合成马钱子碱，同时又从最简单的原料出发来合成这一关键中间体。这种接力型合成往往可以明显加快合成速度，详细合成情况将在第十二章介绍。 降解产物