生物药剂学与药物动力学-药物分布.pptVIP

本章重点：血浆蛋白结合率 Thank You! * 高血浆蛋白结合造成的药物相互作用的原因 不同的药物有着不同的血浆蛋白结合率，血浆但结 合率高的药物因其与血浆蛋白较高的亲和力，较多的 蛋白结合点，能将蛋白结合率低的药物置换出来； 但是，血浆蛋白结合率相当的药物之间的置换关系 式不确定的。 硝苯地平说明书： 【药物相互作用】 (1) 硝酸酯类。与本品合用控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 (2) β-受体阻滞剂。绝大多数患者合用本品有较好的耐受性和疗效，但个别 患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 (3)洋地黄。本品可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停 用本品时应监测地高辛的血药浓度。 (4)蛋白结合率高的药物如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林 等与本品同用时，这些药的游离浓度常发生改变。 (5)西咪替丁与本品同用时本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 酮康唑胶囊药物相互作用 1 酒精和肝毒性药物与本品合用时，肝毒性发生机会增多。 2 本品与华法林、香豆素、茚满二酮衍生物等抗凝药同时应用可增强其作用，导致凝血酶原 时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，调整抗凝药的剂量。 3 环孢素与本品同时使用会升高前者的血药浓度，并可能使肾毒性发生的危险性增加。当两 药同时使用时，应对环孢素的血药浓度进行监测。 4 制酸药、抗胆碱能药物、解痉药、组胺H2受体阻滞药、奥美拉唑、硫糖铝等同时应用时可 使本品吸收明显减少，因此应于服用本品2小时后应用此类药物。 5 利福平与本品同时服用时，前者会降低后者的血药浓度，增加肝脏毒性，因此两药不应同 时服用。与异烟肼同用时可降低本品的血药浓度，故应谨慎合用。 6 苯妥因与吡咯类合用时，可使苯妥因的代谢减缓，导致苯妥因血药浓度升高，同时使吡咯 类血药浓度降低。 7 本品与西沙必利、阿司咪唑、特非那定合用属禁忌，因合用时抑制细胞色素P-450代谢通道， 可导致心律紊乱。 8 去羟肌苷(didanosine，DDI)所含缓冲剂可使消化道pH升高，影响本品吸收，必须合用时需 间隔2小时以上。 9 本品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。 血浆蛋白结合率的研究 equilibrium dialysis ultrafiltration equilibrium dialysis 仪器设备： 最简单的装置可用广口瓶‘ 缓冲液：PH7.4的缓冲液； 血浆蛋白； 半透膜：醋酸纤维膜，注意孔径； 透析的时间； 药物的浓度； Ultrafiltration 优点：快速，只要有足够的滤液分析即可完成实验， 可用于那些不稳定的药物的血浆蛋白结合率的研究 游离药物浓度监测的必要性 目前，绝大多数文献报告的血药浓度监测和药代动力学研究是通过测定血浆（血清）总药物浓度（即一般所谓的血药浓度）进行的，因为通常采用的血样制备方法，无论是蛋白沉淀法还是有机溶剂提取法，测得的药物浓度是结合型与游离型药物浓度的总和。这在一般情况下是可行的，因为多数药物在治疗药物浓度范围内血浆蛋白结合率比较恒定，总浓度的变化能够反映游离药物浓度的变化，另外，游离药物浓度与总浓度比值的个体差异较药物代谢速率的个体差异小得多。然而，在一些特殊情况下测定总浓度将使结果的解释发生错误，应同时测定游离药物浓度 药物血浆蛋白结合存在明显个体差异； 奎尼丁血浆蛋白结合率范围为50-95%，不同个体间游离药物浓度相差可达 10倍之多。总浓度虽属正常范围，结合率低的患者可引起毒性反应，结合 率高的患者则可出现疗效降低。 疾病影响药物血浆蛋白结合； 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红 素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增 加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥 英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓 度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游离药物浓度，将导致实际上 的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。 药物组织分布的研究方法 体外法 动物体内法 人体的体内法 动物体内法 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量（ 一般以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、脾 、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓 度，以了解药物在体内的主要分布组织。特别注意药物浓度 高、蓄积时间长的组织和器官，以及在药效或毒性靶器官的 分布。 激光扫描共聚焦显微镜 同位素标记 药物的脑内分布 脑屏障： 从血液中直接转运至脑内时的血液—脑组织屏障； 从血液转运至脑脊液时的血液—脑脊液屏障； 通过脑脊液转运至脑组织内时的脑脊液—脑组织屏障。 影响药物通过血脑屏障的因素 药物因素： 药物的脂溶性； 相对