国家自然科学奖发作性运动诱发性运动障碍的精准诊治及分子机制.PDFVIP

国家自然科学奖公示材料 项目名称 发作性运动诱发性运动障碍的精准诊治及分子机制 提名者及提名意见 段树民院士：发作性运动诱发性运动障碍 (PKD) 是最常见的发作性运动障 碍，多在儿童及青少年起病，严重影响患者的学习、生活和身心健康。既往由于 缺乏特异的诊断标记物，在临床上常易被误诊和漏诊。该项目对 PKD 的诊断、 治疗及分子机制进行了深入探讨，取得了一下原创性结果：1、在国际上率先报 道了PKD 的第一个致病基因PRRT2 ，编码脯氨酸富集跨膜蛋白 2 ，实现了 PKD 的精准诊断。研究结果 2011 年发表在Nature Genetics 杂志上，得到了国际上众 多研究小组的证实，目前已被他引 200 多次。2 、长期随访患者，率先研究了 PKD 临床表型与 PRRT2 基因型的关系，发现携带 PRRT2 突变的患者起病年龄更早， 临床表型更重，但极小剂量卡马西平 (如 0.05g/d) 即可以完全缓解携带 PRRT2 突变患者的临床症状，这对指导临床医生治疗 PKD 患者具有重要意义。但若患 者合并肌强直，则影响卡马西平的治疗效果。3、揭示了 PRRT2 热点突变发生的 遗传机制以及 PRRT2 突变导致疾病发作的分子机制。上述系列研究结果对诊治 PKD 具有深远的指导意义，并有望为神经系统发作性疾病的研究提供新思路。 鉴于此，本人提名该项目为国家自然科学奖二等奖。 贺林院士：克隆并鉴定疾病的致病基因是一项繁琐复杂的任务，迄今为止， 我国学者克隆的遗传性疾病的致病基因少之又少。该项目采用全外显子测序等技 术对多年来在临床上收集的 PKD 家系进行研究，成功克隆了发作性运动诱发性 运动障碍 (PKD) 的第一个致病基因，该基因编码脯氨酸富集跨膜蛋白 2 (PRRT2) ；进一步研究证实 PRRT2 基因的高频突变 c.649dupC 并非来自奠基者效 应，而是由于该区域的 DNA 序列不稳定，易于产生新生突变所引起，揭示了 PRRT2 热点突变发生的遗传机制；在此基础上，治疗并长期随访患者，发现小 剂量卡马西平可以完全控制患者的发作，使患者获得与正常人一样的生活质量， 实现了 PKD 的精准治疗。上述结果对充分理解该病的分子发病机制以及精准诊 治本病具有里程碑的意义。因此，本人提名该项目为国家自然科学奖二等奖。 王建枝教授：发作性运动诱发性运动障碍 (PKD) 在临床上常易被误诊为癫 痫或其它运动障碍病。该项目对 PKD 的诊断、治疗及分子机制进行了系列研究， 取得以下研究结果：1、2006 年在国内首次报道家族性 PKD 患者的临床特征及 遗传学特点，经过 5 年的努力，2011 年在国际上率先报道了 PKD 的第一个致病 基因 PRRT2 (脯氨酸富集跨膜蛋白 2) ，使之成为诊断 PKD 的金标准。2 、对 PKD 患者进行长期随访，从各种抗癫痫药物中筛选并证实极小剂量卡马西平即可全面 控制患者的不自主动作，使患者的学习、工作、生活和运动与常人无异，并在国 际上率先报道该结果。3、揭示了 PRRT2 热点突变的发生是由于该区域的 DNA 序列不稳定，易于产生新生突变所引起。系列研究结果不仅提高了 PKD 的诊断 效率，而且优化了治疗方案，目前已被国内外多个研究小组证实并在临床上推广 应用，对临床医生诊治 PKD 具有重大的指导意义。特别值得一提的是，长期以 来，PRRT2 蛋白的功能无人问津，直至2011 年 PRRT2 基因被确认是 PKD 的致 病基因后，引起国际上数十个研究团队的高度重视并迅速投入研究，引领了该领 域的研究。对照国家自然科学奖授奖条件，本人提名该项目为国家自然科学奖二 等奖。 项目简介 发作性运动诱发性运动障碍 (paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD) 是最 常见的发作性运动障碍。既往由于缺乏特异的诊断标记物，在临床上常被误诊为 癫痫或其它运动障碍病，从而延误治疗，严重影响患者的学习、工作和生活。自 1967 年首次报道 PKD 以来，国内外学者致力于寻找其致病基因，试图找到该病 的诊断标记物，但一直未成功。此外，国外专家在 2004 年发布的 PKD 诊断标准 中，仅提出抗癫痫药物可能缓解患者的症状，但未明确指出何