肌强直综合佂临床分型的分子生物学分析-神经病学专业论文.docxVIP

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河北医科大学 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师(或指导小组)的指导下,由本人独立完成。本学 位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所有。河北医 科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要 内容相关的论文,第一署名为单位河北医科大学,试验材料、原始数据、 申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则,承担相应法律责任。 研究蝴洲导师擗自靖二级学黪彩誊i 刎跨年蠹镌展磐日 河北医科大学研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了文中 特别加以标注和致谢等内容外,文中不包含其他人已经发表或撰写的研究 成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写,文责自负。 研究生签名: 导师签章: 却懈 } 弘悖年f月z7 Et 万方数据 目 目 录 中文摘要 1 英文摘要 10 英文缩写 23 研究论文肌强直综合征临床分型的分子生物学分析 引言 24 第一部分优化PCR应用于强直性肌营养不良分子生物学诊断 前言刖舌 2—6一 材料与方法 28 结果 30 附图 33 附表 38 讨{仑 40 小结 42 参考文献 42 第二部分强直性肌营养不良临床及骨骼肌病理研究 前言日U舌 4543 就料与责法 46 结果 52 附图 54 附表 58 讨论 · ··6l 小结 ·· ·64 参考文献 64 第三部分 非萎缩性肌强直临床及分子生物学研究 前言月U舌 ” ‘6。/67 材料与方法 68 结果 7l 附图 73 附表 80 讨论 83 万方数据 小结 小结 86 参考文献 ·: ·86 结论 89 综述一强直性肌营养不良分子生物学诊断研究进展 90 综述二肌强直综合征研究进展 108 致谫} 134 个人简历 135 万方数据 中文摘要肌强直综合征临床分型的分子生物学分析 中文摘要 肌强直综合征临床分型的分子生物学分析 摘 要 肌强直综合征(Myotonic myopathies,MM)是一组原发/继发离子通 道蛋白(CL‘/Na+/Ca2切0)结构/功能异常、骨骼肌细胞膜去极化紊乱、持 续重复放电的遗传性骨骼肌疾病,临床表现为:肌肉僵直/肌强直、肌肉 萎缩朋巴大、肌无力;电生理呈典型肌强直电位,伴/不伴肌病电位。根据 临床症状分为萎缩性肌强直(Dystrophic myotonia,DM)及非萎缩性肌 强直(Non.dystrophic myotonias。NDMs)。 萎缩性肌强直亦称“强直性肌营养不良”(Myotonic dystrophies, DMs),呈常染色体显性遗传(Autosomal dominant,AD),全球发病率 2.45~5.5/10万,分为强直性肌营养不良I型(Dystrophia myotonica 1, DMl)及强直性肌营养不良II型(Dystrophia myotonica2,DM2) 两 个亚型。DMl致病基因为DMPK,定位于19q13.3,3’端非编码UTR 区的(CTG)n重复序列异常扩增产生“RNA细胞毒性作用,继发 引起骨骼肌细胞膜氯离子(CLC。1)通道蛋白mRNA剪切缺陷.转录 本异常一骨骼肌细胞膜上CLC。1通道蛋白功能异常CL’电流幅度下降, 骨骼肌细胞持续收缩导致肌强直症状。除引起DMs骨骼肌症状外, “RNA毒性聚集灶还通过影响其他组织细胞蛋白pre.mRNA选择性 剪切过程,导致剪接产物“不相称”表达,出现心脏、内分泌、中枢神 经等多系统受累,使本病呈“合成表型”临床表现。DM2致病基因znf;, 定位于3q21.3,l号内含子(CCTG)。重复序列异常扩增致病。研究 证实:DM2与DMI发病机制相同且临床表型相似。 非萎缩性肌强直(Non—Myotonic dystrophies。NDMs)是一组离 子通道蛋白亚单位编码基因变异,骨骼肌细胞膜兴奋性增高持续重复 放电为特征的一组遗传性骨骼肌疾病。综合发病率约1:100,000。临 床表现肌强直、肌容过饱满(运动员体魄)、肌无力(持续/周期性发 作)、易疲劳,可伴疼痛,偶累及心脏、呼吸功能。根据致病基因、 编码蛋白、临床表型分为先天性肌强直(Myotonia congenital,MC)、 先天性副肌强直(Paramyotonia congenital,PC)、高钾型周期性瘫 万方数据 中文摘要痪伴肌强直(Hyperkalemic 中文摘要 痪伴肌强直(Hyperkalemic periodic paralysis,Hyper PP),钾加重型 肌强直(Potassium.aggravated myotonia,PAM)、低钾型周期性瘫痪 (Hypokalemic periodic paralysis,Hypo

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