课件：疾病的分子机制.ppt

α基因结构： 1 31 32 99 100 141 β基因结构 1 30 31 104 105 146 从胚胎到成人珠蛋白表达变化 6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk) 50 40 30 20 10 % α β γ ζ ε δ 人类的血红蛋白在个体发育的不同时期具有多种组成形式。 二、血红蛋白病 （二）血红蛋白变异性疾病 不稳定血红蛋白引起的贫血 过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（HbM） 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 镰状细胞病 * 第二节 单基因病的发病机制 在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚 单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变，导致Hb对氧的亲和 力改变。 珠蛋白的血红素口袋 血红素 红细胞过早的被网状内皮系统清除 贫血Anemia 1. 不稳定Hb引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb） 无血红素的珠蛋白在红细胞内沉积 轻者 重者 直接引起溶血 任何基因突变，如果造成血红素口袋周围的氨基酸替代或缺失，影响血红素和珠蛋白的结合能力，都可能造成该变化。 已有100多种不稳定Hb被鉴定，其中3/4发生在珠蛋白β基因。 2. 高铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia, HbM） 【Clinic disease】 先天性家族性紫绀 【Mechanism】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键，使血红素中Fe2+过快变成Fe3+，处于脱氧状态而不能结合氧。 ▲1种珠蛋白突变 β链Val→Glu 谷氨酸的游离羧基+ Fe2+结合 Fe3+高铁Hb ▲6种珠蛋白突变 His→Tyr 酪氨酸侧链羟基 + Fe2+ 稳定的配位键 失去携氧功能 Fe3+高铁Hb Hb构象变化和对氧亲合力↑ 能引起Hb氧亲和力高的基因突变有50多种，常见基因突变类型： ▲位于α1β2（或α2β1）亚基接触面的氨基残基发生了取代； ▲β珠蛋白肽链羧基端和2，3-磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代； ▲血红素口袋四周的氨基酸被取代。 3. 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 （Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis） Hb对氧亲合力↑ 氧离曲线左移 Hb释放氧↓ 组织缺氧 代偿性RBC增多症 RBC生成↑ 4. 镰状红细胞贫血（Sickle cell anemia） ?珠蛋白第6位Glu → Val ，产生HbS。 相对缺氧 ▲纯合子HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束 RBC膜变形成为镰状 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病变组织坏死 脾脏 血液的粘滞度↑、低氧程度↑ 镰状RBC破坏 ▲杂合子HbS RBC内HbS40%、RBC寿命正常，但严重低氧时 RBC会发生镰状化。 二、血红蛋白病 （三） Hb表达 减少或缺失-地中海贫血（Mediteranean