生物技术药物制剂-九江学院文档资料.pptVIP

(一)鼻腔给药系统 鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一个较有希望的给药途经。 鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。 提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可采用吸收促进剂。 鼻腔给药常用吸收促进剂 胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。 脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。 其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠、壳聚糖等。 (二) 肺部给药系统 肺部具有巨大的可供吸收的表面积和丰富的毛细血管 , 从肺泡表面到毛细血管的转运距离极短 , 而且肺部的酶活性较胃肠道低 ,没有胃肠道那么苛刻的酸性环境 , 在肺部吸收的药物可直接进入血液循环 , 故可避开肝脏的首过效应。 现在人们已越来越多地意识到 , 肺部对那些在胃肠道难以吸收的药物 ( 如大分子药物 ) 来说可能是一个很好的给药途径。 早在 1987 年就有人进行了糖尿病患儿的胰岛素吸入治疗； 1993 年以来很多人进行过糖尿病患者的胰岛素雾化吸入治疗 , 有人证实胰岛素吸入的生物利用度达 15 % 左右 , 有人证实胰岛素吸入可以调节餐后高血糖。 (二) 肺部给药系统 目前肺部给药系统存在的主要问题： 长期给药后安全性评估； 肺吸收分子大小的限制； 一般认为, 供肺部给药合适的空气动力学（直径为1~ 5 um） 微粒直径 5 um 在到达肺泡前可能沉积在口咽部和上呼吸道, 吞咽比吸入的更多； 若直径 1 um, 则不能达到肺脏深部而随呼气排出。 促进吸收的措施； 稳定的蛋白质药物的处方设计等。 (三)口服给药系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题： 在胃内酸催化降解； 在胃肠道内的酶水解； 对胃肠道粘膜的透过性差； 在肝的首过效应。 蛋白质类口服给药主要剂型： (1)微乳制剂； (2)纳米囊； (3)肠溶软胶囊； (4)微球制剂； (5)脂质体等。 (四)口腔粘膜给药系统 口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层，面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静脉、上腔静脉直接进入全身，可胃肠消化液降解和肝的首过效应。 口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物的代谢。 (五)直肠给药系统 直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。 （六）经皮给药系统 皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。 蛋白质药物不稳定性 蛋白质水解(被酸，碱和蛋白酶催化水解) 蛋白质的氧化(氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由基等) 外消旋作用(碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用) 二硫键（-S-S-）及其交换 二硫键的数目愈多，则结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强。 蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构，因此影响其生物活性。 2 、由非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型： 聚集 宏观沉淀 和表面吸附（浓度低，吸附相对较高） 蛋白质变性（如发生溶解度的降低、旋光值改变） 这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。非共价的静电力，氢键，疏水的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发生改变。 蛋白质的变性也可以说是从肽链的折叠（refolding)状态变到伸展（unfolding)状态。 天然蛋白质在体内条件下， 具有呈现全部生物功能所需要的精确的构象。 变性作用是天然蛋白质分子结构的松解， 即由原来有规则，紧密结构变成 无规则，松散结构。 蛋白质类药物制剂的评价 1、制剂中药物的含量测定 2、制剂中药物的活性测定 3、制剂中药物的体外释药速率测定 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性） 5、体内药动学研究 6、刺激性和生物相容性研究 生物技术药物的特点 1．蛋白质或多肽类药物大多为内源性物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用小，很少有过敏反应； 2．蛋白质或多肽类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活； 3．蛋白质或多肽类药物分子量大，还时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径； 4．蛋白质或多肽类药物体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，往往不能充分发挥其作用。 生物技术药物给药系统的研究开发 对于蛋白质或多肽类药物的普通注射剂，关键是提高其稳定性； 对于体内生物半衰期