疾病的分子基础课件.ppt

*;基因结构改变引起的疾病：DNA或RAN序列变化;Simple overview of central dogma;degradation;;多种因素纠缠在一起，形成复杂疾病;基因结构改变引起疾病的原理; 基因结构改变导致蛋白质结构、蛋白质产量发生改变，从而导致疾病。从本质上来说，均属于分子病。根据影响分子的类型可分为运输蛋白病、免疫蛋白病、胶原蛋白病等。分子病的内容将在《医学遗传学》讲述。 如果基因结构改变影响的是一类特殊蛋白质——酶，则称为酶蛋白病，这里详细阐述。; 由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常而引起的机体代谢紊乱所引起的疾病称为酶蛋白病（enzyme protein disease）或先天性代谢缺陷。 需要强调的是：目前绝大多数酶蛋白病均始于酶蛋白结构的突变，因此以其为范例在“基因结构改变导致的疾病”讲述。酶蛋白病是从影响基因类型的角度命名；“基因结构改变导致的疾病”从分子改变的角度划分；同一种疾病可能由不同的基因结构改变导致，如点突变或缺失等。;一、酶蛋白病研究简史 (1) 1908年：英国内科医生Garrod A首次提出先天性代谢病概念：他研究了尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症、胱氨酸尿症，认为这些疾病由代谢障碍产生，提出“先天性代谢缺陷”这一概念。 (2) 1941年：Beadle GW和Tatum EL，提出 “一个基因一种酶”。 (3) 1949年：Pauling L，提出镰状细胞贫血症是“分子病”。 (4) 1952 年：Cori C F和Cori G T, 研究了I型糖原贮积症的发病原因。 (3) 1953年：Jervis G A, 发现苯丙酮尿症由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 (4) 1956年：Ingram VM，发现镰状细胞贫血的发病机理?6 Glu → ?6 Val，等等。 人类的酶有10 000种左右，但目前已明确的酶仅200多种。;二、根据酶活性的变化对酶蛋白进行分类 1. 酶活性降低：占绝大多数。 2. 酶活性升高;影响翻译后修饰和加工;酶活性 增高的原因 ;三、酶蛋白病发病机制; 酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病: 如糖原储积症; 酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：如半乳糖血症 ; 酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病: 如苯丙酮尿症 ;氨基酸代谢异常;(一) 苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU ）;苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响肾上腺素和去甲肾上腺素???成及黑色素合成。90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。 苯丙氨酸抑制色氨酸羟化，旁路途径抑制5-羟色胺脱羧酶活性，影响色氨酸代谢，影响脑发育。 旁路产物抑制了脑组织内L-谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成?-氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。;典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥（影响中枢发育）。 小便或汗液有特殊臭味。（苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸的气味）;特殊类型：恶性苯丙酮尿症 （BH4缺乏症，多种酶辅基）;诊断 经典型：症状+FeCl3实验（尿液呈绿色） 恶性型：HPLC （生物蝶岭明显降低） 治疗 经典型：低苯丙氨酸饮食 恶性型：补充BH4+L-DOPA+Carbidopa+5-HTP 预防：筛查;附：从OMIM 查找疾病致病基因突变：以PKU为例;;;;;(二) 尿黑酸血症 (alcaptonuria);(三) 白化病 (albinism);白化病患者; 糖代谢病 ;(一) 半乳糖血症;I型：呕吐、倦怠、腹泻、肝脏损害、白内障;II型：半乳糖尿、白内障、脑假瘤 III型：表型多样 预防：筛查，严格限制饮食中的乳糖成分。;(二) 糖原贮积症 (glycogen storage disease);肝内葡萄糖6-磷酸酶（gG6Pase）缺乏，G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症；G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。;Type I GSD;(三) 黏多糖累积症;黏多糖累积症I-S型(Scheie syndrome)：也缺乏?-L-艾杜糖苷酸酶，但突变类型不同，硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素沉着。AR病，但症状轻。;黏多糖累积症II型(Hunter syndrome)：与I-H类似，但无角膜混浊或轻微，两者可区别。XR，基因定位于Xq27.3-28，硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷所致。; 脂类代谢病 ;(一) Gaucher 病;(二) Tay-Sachs病;(三) Niemann-Pick