中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕课件.ppt

XXX 原说明书的用法用量 预防血栓栓塞性疾病：25-50mg/次 申报规格为15mg - 规格小于临床单次最小剂量 - 未提供变更规格依据。 案 例 6.变更药品处方中 已有药用要求的辅料。 选择合适动物 设置必要的对照组 正常对照 特殊溶媒对照 - 设溶媒对照 详细描述毒性反应 发生与转归过程 注意 一般（安全）药理学 试验资料及文献资料 属于安全评价的一部分 侧重三大系统与相关系统 技术要求逐渐与国际接轨 一般药理研究 可考虑免做的安全性药理 申请免做的理由需充分 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 用于晚期癌症的细胞毒类药物-除新机制 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效的一部分 具有类似药代特征和药效的新盐产品 ICH指南 目的：对心血管（QTc间期）、呼 吸、精神神经等系统的影响 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响 试验目的不明确/不重视 未考虑药物特点-如作用胃肠道药 剂量设置低于药效学有效剂量 观察项目、指标、时间不足/无测试数据 忽略了麻醉动物出现某些指标的改变 分析讨论未注意某些指标对以后研究的提示 常见问题 XXX 剂量设置：小于药效有效剂量 组别和动物数少： 2个组 2只/组 试验项目少- 如机能协调等 案 例 长期毒性 试验资料及文献资料 观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍）的毒性反应。 设法发现引起毒性反应表现、程度、剂量、量毒关系、无毒性反应剂量、主要毒性靶器官或组织、毒性可逆程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选，减少临床风险 为临床试验初始剂量和指标选择提供重要参数 长期毒性研究目的 慢性毒性损伤 肝、肾、骨髓、内分泌… - 毒性剂量 、安全范围 - 毒性反应性质、程度 毒性发生时间、持续时间、迟发性、 蓄积性、耐受性 量毒关系、靶器官 、可逆性 适应证/功能主治 临床用药特点 治疗/辅助治疗 必要的预试验 比较毒理学 重视长期毒性试验设计 对于毒性研究的目的不清 预试验的结果并没有正确指导试验设计 对于有毒药材的毒性不了解 忽略了溶剂的作用/未设对照组 毒性剂量的设计与药效剂量类似 剂量表示的单位不统一 有毒药材应进行2种动物 给药的周期短（长期使用） 常见问题 研究时间长 - 设计难度大 - 需丰富毒理知识与经验 方案考虑不周 - 预试验 - 未借鉴同类药物相关数据 - 未考虑毒性特点（肾、肝） 长毒问题 试验设计 - 剂量设置：过低/高 - 特殊/替代途径：科学/可行 - 给药周期：长期/反复 - 对照设计：阴/阳/溶媒/假手术 - 指标针对性：结构/组分特点 结果 -关键的针对性数据/病理 -专业和科学分析结论 长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等） 体重降低- 进食？性别差异？ 关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 中途动物死亡- 降低高剂量 对照组 未设溶媒对照- 二甲基亚砜 含川乌和草乌等有毒药材、口服酒剂 主治: 四肢麻木、强直性关节炎 药效：小/大鼠 20、10、5 ml/kg (g生药/kg?) 急毒：小鼠 LD50 16.6g 生药/kg - 无任何毒性? 长毒：大鼠 20、10 ml/kg 1次/日 X 9周？– 无任何毒性 ? 预试验：40 ml/kg（83mg/kg）- 全部死亡 - 酒精中毒 - 将乙醇挥发后使用 案 例 XXX片 药效低剂量： 1.0g/kg（P0.01）- 降低？ - 安全范围？ 溶媒： 75%乙醇- 溶媒对照？ 毒性：- 认为高剂量组血液指标在正常范