UGT1A1检测指导下的肠癌个体化治疗课件.pptVIP

UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值 Group Prevalence Risk of Toxicity All Patients ----- 9.5% Patients That Are 7/7 10% 50% Patients ThatAre 6/7 40% 12.5% Patients That Are 6/6 50% 0% 10.Federico , et al. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2004:22(8):1382-1388 UGT1A1 基因型与酶活性的关系 UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G（葡萄糖醛酸雌二醇）的影响. Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。 oestradiol-3-glucuronide :(E3G) Pharmacogenetics. 2000 Nov;10(8):727-39. UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。 UGT1A1 基因型与伊立替康副反应的关系 突变型UGT1A1*28的杂合子（6/7）比野生型（6/6）对SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子（ 7/7 ）对SN-38的代谢活性则仅是野生型的35％，从而更容易产生毒副作用。 野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低（但也有可能），而UGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性1。 1. Innocenti F et al. J Clin Oncol. 2004;22 :1382-8.2. Zhe-Yi Hu et al. Eur J Cancer. 2010 Mar 22. [Epub ahead of print]. 荟萃分析： UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应 UGT1A1*28 与腹泻的发生率的关系 在高加索及亚洲人群中都有相关性 在中高剂量组相关性明显(125 mg/m2) Zhe-Yi Hu et al. Eur J Cancer. 2010 Mar 22. [Epub ahead of print]. UGT1A1 基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用 2011年在JCO杂志上发表了一篇根据 UGT1A1 基因型研究伊立替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（ 6/6 ）其常规的180mg/m2的剂量可能不够，需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的部分*。因此，从长远来看UGT1A1 基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。 *Giuseppe Toffoli, J Clin Oncol. 2010;2 :866-871. FDA已推荐检测该基因型，但非强制检测。目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度 新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为： 具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中）。 以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。 UGT1A1 基因型的检测在说明书的说明 在中国人群检测UGT1A1的意义 回答以下问题 中国人群中6/7，7/7的基因多态性分布实际发生率如何? 中国人群中伊立体康剂量与副反应之 间确定的关系? 6/6 或 6/7患者的剂量是否足够?如何优化？ 中国南方及北方人群在基因上是否存在差异? 中国少数民族人群中的基因型如何分布？ 探索方向 疗效观察 个体化vs.标准化? 基因检测指导下的个体化治疗? 联合靶向后的药物剂量 副作用处理 个体化vs标准化 预防： 腹泻：调整肠道菌群？ 骨髓抑制：预防性G-CSF？ 小结 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶 野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性 现有研究发现中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（约占70%），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因 目前还缺乏大规模的国