黄土高原地区牛羊寄生虫病流行情况调查及伊维菌素透皮涂抹剂的研究-基础兽医学专业论文.docxVIP

I vC!rMC‘;n. JV)I818(件。laoω1.)Blb(R=?aoω电C、国‘图 1 伊维菌素化学结构图Fig.l 1lle chemical structure of ivermectin1.3.2 药动学伊维菌素是高脂溶性 物质，有较大 的分布容积和较缓慢的消除过程 ，通常采取口服、 皮下注射 手 I皮肤浇淋 ( pour-on) 等给药 途径(，飞药 物l吸收后主要在肝脏和脂 肪中进行代谢 。伊维菌素的药代 ?9J 力学因苗利、剂型、给药途径不同有很大差异 (lIiJ 。 以 300μg/ kg 剂量给牛静脉注射，伊维菌 素 的血浆半衰期为 2. 3d，而皮下给药的半 衰期为 3d ，2d 后达到峰浓度，临床上药效一般维持 2 周左右 (，飞绵羊静脉注射给药 的半衰期与牛差不多 ，为2. 7d，但分布容积大于牛，lúl.浆浓度则低于牛。犬口服时 的半衰期为1.6 1.3d，猪皮下注射给药后 的消除半衰期长达 4c1， 并在皮肤组织 中的含 if很高 (8-2飞另外， 皮下给药的生物利用度高于口服给药，口服给药的 A UC 只是皮下给药 AUC 的 4 1%。在马，水溶性溶胶剂与软奋剂相比 ，达峰时间快，生物利用度高。伊 l菌素无论以何种途径给药 ，在第 5 6d 约 93%通过粪排泄，极少量是经过 尿和泌乳动物的乳汁排泄的 ω。伊维菌素在脑中的残留较低，在肝 、Rft 汁和脂肪中 的残留较高。伊维菌素 皮下给药后 ，在肝、胆汁和脂肪中的残留，可测定到 23d ， 在牛 的肝和脂肪中的消除半衰期分别为 4.3d 和 7.6d，在绵羊则分别为1.2d 和1.3d。 原形药是鼠 、绵羊、猪、牛肝中主要残留物 ， 占剂量的 50% ，维持时间分别为 、5d、7d、14d。1.3.3 毒理、药效等特性1.3. 3. 1 作用机理伊维菌素与虫体细胞上的特异性位点结合，使细胞膜对氯离子的通透性受到影 响，从而引起线虫的神经细胞与 节肢动物的肌细胞抑制性神经递质 Y 由氨基丁酸 (GABA ) 的释放增加 ，GABA 作用于突削!前的神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使 突削!后神经元因膜电位的去极化程度达不到阀值而不能进入兴奋状态 ，从而引起抑 制，虫休麻痹 、死亡 (，销 。在线虫，中间神经元和兴奋性运动神经元之间的突 fM! 为作用的原点，而在节肢 动物，肌肉神经接合部位是作用的原点 。两种情况下 ，氯离子流入都降低细胞膜的 阻抗，引起突触后细胞静止电位的轻微超极化，致使神经传递更困难，从而，向肌 肉的剌激传递受阻，导致寄生虫的迟缓性麻痹， .最后死亡或排出体外。杀虫剂使无 脊椎动物神经细胞细胞膜对氯离 子通透性 的增加，引起神经细胞或肌肉细胞超 极化，使寄生虫麻痹或死 亡。据 研究，约 50% 的作用司以被一种氯离子通道的 GABA 拈抗剂苦味毒所逆转。1.3. 3. 2不良反应在哺乳动物外用神经的传导递质为乙酷胆碱 ，GABA 主要分布于中枢神经系统 内，伊维菌素不易通过血脑 屏附 ，因此一般剂量通常不会引起中毒 ( 5) 。马口服 1.2mg/ kg，无任何反应 ，剂量为 2mg/ 同时，出现共济失调、抑郁和视力损伤 。牛口 服 2mg/ kg，皮下注射 6mg/ kg，无任何反应 ，当口服 4mg/kg，皮下注射 8mg/ 同时， 产生毒性反应，如怠倦 、共济失调，偶见死亡 11)。绵羊口服剂id为 4mg/ kg，皮下注 射剂it为 8l1lg/ kg 时， 出现共济失调，而猪则要在 30mg/ kg 以上才会出现共济失调的 症状。犬的用药剂 id为 2. 5I1lg/ kg 时， 出现幢孔散大 ;5mg/ kg 时，出现震颤 ;10mg/同 时，严重箴额、共济失调 ; 40lllg/ kg 时致死(22) 。黄仁彬等研究伊维菌素捺剂涂皮使 用的毒理学 ，发现剂量为 100lllg/ 同时长期使用无明显的 毒性作用 ，剂量为 267mg/同 时，经破损的皮肤司致兔急性中毒 (23)。1.3.4 伊维菌素的抗药性问题随着养殖技术的提高及规范化 ，驱虫频率及密度的增高，用药1M:也有了大幅度 增长，由于长期使用相同的药物而且是过草使用，随之而来的 问题就是驱虫效果不 理想甚至无效 ，即出现了明显的抗药现象 ，伊维菌素也有效果不佳甚至无效的报道 (24) 0 Call1 ichel 等于 1985 年首先报道南美一株对伊维菌素耐药的捻转血矛线虫。现 代研究认为其抗药性机理有以下几种 :①药物与寄生虫细胞内相应受体结合的亲合 力下降，细胞表面伊维菌素受体的数 iA完全丧失或减少 :②寄生虫细胞内能消除药物的蛋白质活性升高，或在化 学上使药物变性:③抗药性发生边传继承 。澳大利亚的一些学