分子细胞生物学-细胞周期调控(精).ppt

第十三章 细胞周期及细胞分裂;第四节 细胞周期调控; 细胞周期调控是一个非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。 此过程的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)，而CDKs调节的关键步骤是细胞周期检查点。 细胞周期调控由信号传导通路来实现，并决定细胞的分裂、分化和凋亡等过程。;一、细胞周期时顺调控 二、细胞周期检查点调控 三、细胞周期同步化;一、细胞周期时顺调控;（一）细胞周期蛋白; cyclins均含有由100~150个氨基酸残基组成的保守区，称为周期蛋白框(cyclin box)，是介导周期蛋白与CDK结合的活性区域。 此外， cyclins还可含有由降解盒(destruction box)或PEST序列(脯-谷-丝-苏)，用于决定其降解途径以调节周期蛋白的水平。 ;周期蛋白分子结构;Cyclin D 家族;Cyclin A 家族 包括cyclin A1、 cyclin A2和cyclin A3 在S期开始表达，G2期达高峰，M期的中期降解。 与CDK2结合， 启动DNA复制。;Cyclin H 家族， cyclin H 的表达在整个细胞周期过程中不呈周期性变化。 与CDK7结合，组成CAK。 激活CDK、磷酸化RNA-polⅡ 的CTD，调节基因转录。;细胞周期蛋白水平变化; 周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase)是指与周期蛋白结合才具有酶活性的激酶类。现已发现10余种。;CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，称为CDK1~9。; CDK常以使底物磷酸化的形式起作用，其效应是多方面的，包括DNA合成的启动和终止，染色体的凝集、运动和松懈，核膜、核仁的崩解和重新形成，核纤层的降解和重新聚合，纺缍体的形成和消失等。; CDK催化活性的激活： ① CDK与周期素结合 ② 保守苏氨酸残基磷酸化修饰;（三） CDKs 激活激酶; CDKI分为两大家族： ★INK4 ( Inhibitor of CDK4) ★CIP/KIP (Kinase inhibition protein); 1、Ink4 (Inhibitor of Cdk 4) P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d等，能专一性的与CDK4和CDK6结合，并阻止其与周期素的结合反应，从而特异地抑制CDK4-cyclin D1、CDK6-cyclin D1复合物的活性，使细胞停留于G1期。 p15、p16受TGFβ的调控，p18 、p19的表达受p53的调控 。; 2、CIP/KIP (Kinase inhibition protein) P21cip/waf1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2 等，含一相似的 60 个氨基酸抑制区，能抑制所有G1和S期CDK的激酶活性。; ③ P27能与几乎所有的cyclin-CDK复合物结合，抑制其蛋白激酶活性，使细胞停留于G1期。其作用机制是抑制cyclin H-CDK7等CAK的活性。 p27的表达受TGFβ的调控，还受cAMP的调节。;the G1 Cdk complexes; G1/ S-phase Cdk complexes; the S-phase Cdk complexes; the mitotic Cdk complexes. 5. APC(anaphase promoting complex) ; Cyclins 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 底物 降解 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2F，p21，PCNA Rb ubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1